Фактори що впливають на системну доступність і біодоступність ліків
Фактори що впливають на системну доступність і біодоступність ліків
При внутрішньовенному введенні лікарська речовина потрапляє в системний кровотік і досягає тканин і рецепторів, тобто всі 100% введеної дози можуть надати терапевтичну дію. Якщо ту ж дозу препарату приймають всередину, не всі його кількість потрапляє в систему ворітної вени, а потім і в системний кровотік, тобто йогобіодоступність для надання терапевтичного ефекту через системний кровотік може бути менше 100%. Отже, без урахування біологічної доступності препарату можна не отримати очікуваного ефекту.
Строго кажучи, ці проблеми виникають завжди, якщо препарат, призначений надавати системну дію, застосовується не внутрішньовенно, а іншим шляхом. Однак на практиці це стосується ентерального способу введення препарату. Ступінь біодоступності зазвичай розраховують з використанням відносини поверхні під кривою «концентрація в плазмі - час», отриманої після одноразового прийому дози препарату, до такої ж поверхні, але тільки отриманої після внутрішньовенного введення препарату в тій же самій дозі (тобто 100% біодоступність ).
Таким способом можна порівняти різні фармацевтичні форми одного і того ж препарату. Фактори, що впливають на біодоступність препарату, розглянуті нижче.
* Деякі визначення ентеральних дозованих лікарських форм
Таблетка - тверда дозована лікарська форма, в якій препарат спресований або сформований з фармакологічно інертними речовинами (наповнювачі); варіанти включають форми пролонгованої дії.
Пігулки покриті оболонкою. Капсула - препарат, поміщений в желатинову оболонку або контейнер.
Мікстура - рідка лікарська форма, призначена для прийому всередину.
Супозиторій -твердих лікарська форма для ректального або вагінального застосування (пессарий). Вона може бути розчинною або плавитися при температурі тіла (в даному випадку існує проблема зберігання в країнах з жарким кліматом, коли температура навколишнього середовища перевищує 37 ° С). Наповнювачами можуть бути жир, гліцерин з желатином або макроголи (поліконденсірованние продукти окису етилену) з желатином.
Сироп - лікарський засіб в концентрованому розчині цукру (фруктози або іншого).
Лінктус - в'язка рідка форма лікарського засобу, застосовується для лікування кашлю.
Фармацевтичні фактори на системну доступність і біодоступність ліків
Кількість лікарського засобу. вивільняється при прийомі певної дози, багато в чому залежить від його лікарської форми. Наприклад, у формі таблеток воно має різну біодоступність в залежності від розміру часток (площа поверхні, доступної для розчинення), наповнювачів, розміру таблетки, а також від тиску, що застосовується при пресуванні таблеток. Прийнято вважати, що виробники випускають лікарську форму з незмінних біодоступністю і тому в організмі вивільняється ту ж саму кількість лікарської речовини і з тією ж швидкістю, незалежно від серії, торгової марки і виробника.
Однак зміна технології приготування таблеток дигоксину одним з виробників призвело до того, що їх всмоктуваність стала неоднаковою і відповідно змінилася біодоступність. Було також показано, що таблетки, що містять однакову кількість дигоксину, але виготовлені різними фірмами, створюють різні концентрації в плазмі і, отже, надають різний терапевтичну дію. Інакше кажучи, вони втратили біо логічну і терапевтичну біоеквівалентність. Лікарі, як правило, ігнорують особливості лікарських форм, коли виявляють мінливість ефектів або несподіване дію, можливо, не допонімая цього фактора і вважаючи, що якість препарату гарантовано виробником і офіційними органами контролю.
Відомі фармацевтичні фірми. підтримуючи свою репутацію, постійно приділяють цьому питанню велику увагу, випускаючи препарати стандартної якості. Це особливо важливо, коли необхідна точне дозування (антикоагулянти, протидіабетичні засоби, кортикостероїди). Історія, описана Lauder Brunton в 1897 р свідчить про те, що феномен вариабельной біодоступності лікарських засобів відомий вже давно.
Багато років тому стався нещасний випадок з лікарем, який призначив хворому аконітін і поступово збільшував дозу. Він був цілком упевнений в своїх діях. У аптекаря скінчилися запаси аконитина, і лікар взяв аконітін в іншій аптеці (виготовлений іншим виробником). Препарат виявився набагато сильнішим за перший, і стан хворого різко погіршився. Лікар заявив, що це не залежить від ліки, і на підтвердження своїх слів сам випив дозу препарату, в результаті чого помер. З цієї сумної історії слід зробити висновок, що завжди потрібно пам'ятати про варіабельності різних партій препарату аконитина, тобто один і той же препарат може мати різну біодоступність і недостатню терапевтичну еквівалентність.
Біологічні фактори на системну доступність і біодоступність ліків
Ці фактори пов'язані з функцією кишечника. До них відносяться руйнування лікарського речовини, наприклад пеніциліну, кислим шлунковим соком, а також порушення всмоктування в результаті прискореної перистальтики кишечника, що важливо для всіх повільно всмоктуються препаратів. Крім того, вони можуть зв'язуватися з харчовими інгредієнтами: наприклад, тетрациклін з кальцієм (у складі молока) і залізом або іншими лікарськими засобами, наприклад, кислі препарати можуть утворювати неабсорбіруемие комплекси з холестираміном.
Пресистемна (першого проходження) елімінація
Деякі лікарські засоби. незважаючи на легку всмоктуваність через клітини слизової кишечника, з'являються в системному кровотоці в невеликих кількостях. Причиною тому служить висока ступінь їх метаболізму при першому проходженні через стінку кишечника і головним чином через печінку. Це важлива особливість перорального застосування препаратів. Іноді системний кровотік досягає лише 10 - 20% від прийнятої дози, однак ступінь пресистемної елімінації значно варіює як між препаратами, так і окремими хворими.
Отже, феномен пресистемної елімінації препарату додатково, і іноді в значній мірі, змінює його концентрацію в плазмі, так само як і реакцію на його введення. Навпаки, якщо та ж сама доза введена внутрішньовенно, в системний кровотік потрапляє 100% препарату, внаслідок чого ефект, безсумнівно, буде вище і більш передбачуваний. При потраплянні препарату в системний кровотік незалежно від шляху введення близько 20% його піддається метаболічному перетворенню в печінці при проходженні через неї, так як саме ця кількість крові потрапляє в печінку під час серцевого викиду.
Нижче представлений список лікарських засобів з високою пресистемної елімінацією.
При вираженому цирозі печінки. тобто при порушенні функції її клітин і розвитку системи шунтування для потрапляння крові в системний кровотік, минаючи печінку, елімінація при першому проходженні препарату через цей орган знижується і підвищується системна доступність препарату. В результаті цих змін збільшується частота надмірних реакцій на звичайні дози препаратів, які в нормі піддаються печінковому кліренсу, і розвиваються токсичні реакції.
Феномен першого проходження через печінку характерний для швидко метаболізуються речовин. При цьому швидкість, з якою вони потрапляють в печінку (тобто швидкість кровотоку), відноситься до важливої детермінанті цього процесу. Багато препаратів ме-таболізіруются в печінці повністю, але з меншою швидкістю, тому їх втрата при першому проходженні через печінку несуттєва. У зв'язку з цим при парентеральному введенні таких препаратів коригувати дозу з урахуванням пресистемної елімінації не потрібно. До таких препаратів належать хлорамфенікол (левоміцетин), діазепам (сибазон), фенітоїн (дифенін), теофілін і варфарин.
Стрілки вказують, що перераховані речовини надходять з порожнини травного тракту у внутрішнє середовище організму.