вітамін до

Вітамін К [правити]

Історична довідка [ред]

У ті роки багато дослідників намагалися з'ясувати причину кровоточивості при механічної жовтяниці і захворюваннях печінки. Виявилося, зокрема, що порушення згортання крові при жовтяниці обумовлено зниженням рівня протромбіну в плазмі (Quick et al. 1935). Тоді ж Хокінс і Уіппл описали масивні крововиливи у тварин з фистулами жовчних шляхів. Кровоточивість виявилася результатом дефіциту протромбіну, і її можна було усунути додаванням в пишу жовчних кислот (Hawkins and Brinkhous, 1936).

Зрештою було показано, що вітамін К в поєднанні з жовчними кислотами усуває кровоточивість при жовтяниці у людей (Butt et al. 1938; Warner etal. 1938). Так було встановлено зв'язок між вітаміном К, функцією печінки і механізмами згортання крові.

Будова і харчові джерела [ред]

Біологічною активністю вітаміну К володіють щонайменше два природних речовини, які отримали назву вітамінів К1 і К2. Вітамін К1, або филлохинон. являє собою 2-метил-3-гніт-1,4-нафто-хинон; він міститься в рослинах і є єдиним природним вітаміном К, придатним для лікувального застосування. Вітамін К2 - група з'єднань (менахінон), в яких гнотовим бічний ланцюг філлохинону замішана ланцюгом з 2-13 пренільних груп. Менахінон у великій кількості синтезуються грамположительной мікрофлорою шлунково-кишкового тракту і виявляються в калі (Bentley and Meganathan, 1982). Тварини здатні синтезувати менахінон-4 з попередника вітаміну - менадіона (2-метил-1,4-нафтохінону), або вітаміну К3, яка не менш активний (в розрахунку на моль), ніж филлохинон. Структурні формули філлохинону і менахінон наступні:

Структурні формули філлохинону і менахінон

Фізіологічні функції і фармакологічна дія [ред]

У нормі филлохинон і менахінон майже позбавлені фармакологічної активності, але при авітамінозі До вони стимулюють біосинтез факторів згортання II (протромбіну), VII, IX і X в печінці. Роль цих факторів у згортанні крові розглядається в гл. 55.

За відсутності вітаміну К (або при прийомі непрямих антикоагулянтів) печінка містить лише біологічно неактивні білкові попередники перерахованих факторів згортання. Вітамін К - необхідний кофактор микросомальной ферментної системи, яка активує ці попередники, перетворюючи їх множинні N-кінцеві залишки глутамінової кислоти в залишки у-карбоксіглутаміновой кислоти. Поява останніх в молекулі білка надає йому здатність зв'язувати іони кальцію і взаємодіяти з мембранними фосфоліпідами. І те, і інше необхідно для тромбоутворення (гл. 55). Активна форма вітаміну К - відновлений гідрохінон, який в присутності 02, С02 і мікросомальної карбоксілази перетворюється в 2,3-епоксид з одночасним у-карбоксилювання білків. Під дією чутливої ​​до варфарину вітамін-К-епоксідредуктази з 2,3-епоксиду знову утворюється гидрохиноновую форма вітаміну К (гл. 55).

Потреба [ред]

Симптоми дефіциту [ред]

Основний симптом авітамінозу К - кровоточивість. Зазвичай відзначаються синці, гематурія, носові, шлунково-кишкові та післяопераційні кровотечі. Спостерігаються і внутрішньочерепні крововиливи, зрідка - кровохаркання. Більш докладно прояви гіпопротромбінемії описані в розділі, присвяченому непрямим антикоагулянтів (гл. 55). Оскільки кістки містять вітамін-К-залежні білки (остеокальцин і у-карбоксіглутаматсодержащій білок матриксу), не виключено, що деформації скелета у плода, відмічені при прийомі непрямих антикоагулянтів в I триместрі вагітності (фетальний варфаріновий синдром), обумовлені дефіцитом вітаміну К.

Токсичність [ред]

Филлохинон швидко перетворюється в більш полярні метаболіти, які виводяться з жовчю і сечею. У сечу потрапляють в основному метаболіти з укороченою до 5-7 атомів вуглецю бічним ланцюгом (карбонові кислоти у вигляді кон'югатів з глюкуроновою кислотою).

В організмі запаси вітаміну К невеликі. Проте, коли через відсутність жовчі вітамін не всмоктується, гіпопротромбінемія розвивається лише через кілька тижнів.

Застосування [ред]

Лікувальне застосування вітаміну К засновано на здатності усувати кровоточивість, обумовлену авітамінозом. Авітаміноз До з супутнім дефіцитом протромбіну і інших факторів згортання може бути наслідком недостатнього споживання вітаміну, порушення всмоктування або метаболізму, а також дії антагоністів.

Препарат філлохинону фитоменадион випускається в таблетках, а також у вигляді суспензії в буферному розчині полісорбату і пропіленгліколю або поліоксиетілірованноє похідних жирних кислот з глюкозою. Першу суспензія вводять тільки в / м, а ((другу - будь-яким парентеральним шляхом. Однак при в / в введенні відзначалися тяжкі реакції, що нагадують анафілак-тичні, тому бажано п / к або в / м введення. Недостатнє споживання. Гіпопротромбінемія вкрай рідко буває викликана дефіцитом вітаміну К в їжі, оскільки 'цей ​​вітамін присутній у багатьох харчових продуктах і, крім того, синтезується бактеріями шлунково-кишкового тракту. Іноді гипопротромбинемия виникає при використанні антибіотиків широкого спектру дії, але малі дози вітаміну К і восс ановленіе нормальної мікрофлори кишечника швидко її усувають. Гіпопротромбінемія може також спостерігатися у хворих, які тривалий час перебувають на парентеральному харчуванні. У таких випадках призначають фитоменадион по 1 мг / тиждень, що відповідає приблизно 150 мкг / сут.

Новонароджені і немовлята [ред]

У грудних дітей, що знаходяться виключно на природному вигодовуванні, також можлива гипопротромбинемия: жіноче молоко містить мало вітаміну К (Haroon et al. 1982), а в кишечнику у таких дітей відсутні мікроорганізми, які синтезують вітамін К (Keenan et al. 1971). Всі наявні в продажу поживні суміші для штучного вигодовування збагачені вітаміном К.

Закон США наказує вводити всім новонародженим фитоменадион в дозі 1 мг в / м. Якщо матері отримують антикоагулянти або протисудомні препарати, а також при кровоточивості у дітей цю ​​дозу можна збільшити або ввести повторно. Деякі лікарі вважають за краще призначати отримують протисудомні препарати жінкам фитоменадион по 20 мг / добу всередину протягом 2 тижнів перед пологами (Vert and Deb-lay, 1982).

Порушення всмоктування [ред]

Причиною гіпопротромбінемії може бути внутрішньопечінковий холестаз або обструкція позапечінкових жовчних шляхів, оскільки за відсутності жовчі жиророзчинний вітамін К погано всмоктується. Вітамін До а робили кров і при інших порушеннях всмоктування жирів.

Обструкція або свищі жовчних шляхів. Введення Фітом-діона швидко усуває кровоточивість, пов'язану з механічною жовтяницею або з норицями жовчних шляхів. Прийом фітоменадіона з жовчними кислотами всередину - безпечне і ефективний засіб. У разі операції з приводу механічної жовтяниці таке лікування призначають як в передопераційному, так і в післяопераційному періоді. Якщо клітини печінки не уражені, рівень протромбіну в крові швидко відновлюється. Якщо з якої-небудь причини прийом препаратів всередину неможливий, то фитоменадион слід вводити парентерально. Звичайна доза становить 10 мг / сут.

При кровотечі необхідно переливання свіжої крові або плазми. Одночасно вводять фитоменадион. Якщо механічна жовтяниця супроводжується ураженням печінкової тканини, фитоменадион діє набагато слабкіше.

Синдроми порушеного всмоктування [ред]

Авітаміноз До і гіпопротромбінемія можуть спостерігатися при захворюваннях, що порушують всмоктування в шлунково-кишковому тракті (муковісцидоз, спру, хвороби Крона, ентероколіту, неспецифічний виразковий коліт, дизентерії), а також після великих резекцій кишечника. Для лікування багатьох із зазначених захворювань застосовують препарати, що пригнічують мікрофлору кишечника, що ще більше посилює авітаміноз К. Більш того, надходження вітаміну при цій може зменшуватися і через спеціальної дієти. Для швидкого усунення авітамінозу фитоменадион вводятьпарентерально. Порушення метаболізму. Причиною гіпопротромбінемії може бути ураження гепатоцитів. Іноді це пов'язано з тривалою обструкцією жовчних шляхів. Пошкоджені паренхіматозні клітини втрачають здатність виробляти вітамін-К-залежні фактори згортання навіть при надлишку вітаміну. Однак в тих випадках, коли гипопротромбинемия частково обумовлена ​​порушенням секреції жовчних кислот, парентеральневведення фітоменадіона в дозі 10 мг / сут надає певний позитивний ефект. Як це не парадоксально, при важкому гепатиті або цирозі печінки великі дози препаратів вітаміну К можуть викликати подальше зниження рівня протромбіну. Механізм цього ефекту залишається неясним. Лікарська гипопротромбинемия. Непрямі антикоагулянти є конкурентними антагоністами вітаміну К і перешкоджають біосинтезу протромбіну і факторів VII, IX та Х в печінці. Механізм такого антагонізму розглядався вище, а також в гл. 55. У тій же главі обговорюється лікування кровотеч, викликаних прийомом антикоагулянтів. Препарати вітаміну К сприяють зупинці кровотеч, викликаних укусом ямкоголових або інших змій, чия отрута руйнує або інактивує протромбин.