реферат лейкотрієни

1 Історія
2 Синтез
3 Хімічна будова
4 Роль в організмі
- 4.1 лейкотріеновий рецептори
- 4.2 Основні ефекти
- 4.3 Роль в патології
5 Можливості фармакологічної корекції ефектів Примітки

Лейкотрієни - група ліпідних високоактивних речовин, що утворюється в організмі з арахідонової кислоти, що містить 20-членну вуглецевий ланцюг. Підклас лейкотрієнів, разом з простаноїдів, входить в клас ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів - бронхоспазм - лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

1. Історія

У 1938 році Кіллвей і Фелдберг, при дослідженні впливу отрути кобри на легкі морських свинок, випадково виявили в легеневій перфузате невідоме раніше речовина, що володіє бронхоконстрікторним дією. Бронхоспазм, що розвивався під впливом цього невідомої речовини, відрізнявся від викликаної гістаміном бронхоспастичний реакції повільним розвитком і більшою тривалістю. У зв'язку з цим вчені назвали цю речовину повільнореагуюча субстанцією анафілаксії (скорочено МРСА, англ. Slow reacting substance).

У 1960 році Броклхёрст виділив МРС-А з легеневої тканини хворого на бронхіальну астму після проведення інгаляційної провокації з алергеном. Цим дослідженням він підтвердив, що МРСА має виражену бронхоконстрікторним дією і є важливим медіатором у розвитку алергічного запалення у хворих на бронхіальну астму.

В кінці 1970-х років була розшифрована структура молекули МРСА. У дослідженнях Бенгта Самуельсона і його співробітників було показано, що МРСА є неоднорідною хімічну структуру, яка відноситься до сімейства ліпідних медіаторів. Вперше ці медіатори були виділені з лейкоцитів і характеризувалися наявністю кон'югованої тріеновой структури. У зв'язку з цим виділені речовини були названі «лейкотриенами» (ЛТ).

В даний час ідентифіковано ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТE4, ЛТF4. Серед них виділяють 2 підгрупи лейкотрієнів: до першої відносять ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 і ЛТF4, вони містять в бічному ланцюзі пептидні залишки, до другої відносять ЛТВ4, що має іншу будову.

Метаболізм арахідонової кислоти. Сині стрілки - участь ферменту, червоні стрілки - блокування

Як було сказано вище, лейкотрієни утворюються з арахідонової кислоти, яка, в свою чергу, відщеплюється від фосфоліпідів цитоплазматичної мембрани, за допомогою ферменту фосфоліпаза A2.

Далі арахідонової кислоти може трансформуватися двома шляхами: під впливом ЦОГ вона перетворюється в простаноїди, а під впливом ліпоксігеназного ферментної системи в лейкотрієни.

Ліпоксігеназного ферментна система відноситься до розчинною цитозольним ферментам, вона виявлені в цитоплазмі альвеолярних макрофагах, тромбоцитах, огрядних клітках і лейкоцитах. Найбільш важливим серед ферментів цієї системи є 5-ліпоксігенеза (5-ЛОГ). Активація перерахованих клітин призводить до переміщення 5-ЛОГ до мембрани ядерної апарату і зв'язування зі специфічним білком - 5-ЛОГ-активує протеїном (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП є кофактором при взаємодії арахідонової кислоти і 5-ЛОГ. Таким чином, арахідонової кислоти під впливом комплексу 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП перетворюється в нестабільний з'єднання 5-гідроксіпероксіейкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), з якої в свою чергу утворюється ЛТА4. Обидві ці реакції катализируются активованої 5-ЛОГ, розташованої на перинуклеарной мембрані.

Далі ЛТА4 може перетворюватися двома шляхами: або за участю цитозольного ферменту ЛТА4-гідролази в ЛТВ4, або під впливом ЛТС4-синтетази з утворенням цісЛТС4. ЛТС4 виходить в позаклітинний простір і далі за допомогою g-глутамілтрансептідази перетворюється в ЛТD4, який потім під впливом діпептідази утворює ЛТЕ4. ЛТЕ4 є субстратом для утворення ЛТF4.

3. Хімічна будова

Лейкотрієни є похідними арахідонової кислоти. Остання є поліненасичені кислоти, що містить 20 атомів вуглецю, з яких 1-й входить до складу карбоксильної групи (-COOH). Молекула арахідонової кислоти також містить 4 подвійні зв'язки: перша розташована між 5 і 6 атомом вуглецю (рахунок їх ведеться від -COOH), друга - між 8 і 9, третя - між 11 і 12, четверта - між 14 і 15.

Відомо 6 типів лейкотрієнів - А, В, С, D, Е і F. Їх об'єднує - з точки зору хімічної будови - наявність карбоксильної групи, загальне число атомів вуглецю в основний ланцюжку (20) і наявність 4 подвійних зв'язків (тому після написання назви лейкотриена, вказують індекс 4). Проте, кожна молекула лейкотрієнів має свої особливості:

ЛТА4 - його 4 подвійні зв'язки розташовані в такий спосіб: перша - між 7 і 8 атомом вуглецю, друга - між 9 і 10, третя - між 11 і 12, четверта - між 14 і 15. Крім того, до 5 і 6 атомів вуглецю приєднується одна епоксидна група.
ЛТВ4 - його 4 подвійні зв'язки розташовані інакше: перша - між 6 і 7 атомом вуглецю, друга - між 8 і 9, третя - між 10 і 11, четверта - між 14 і 15. Крім того, до 5 і 13 атомів вуглецю приєднуються гідроксильні групи.
ЛТС4 - також відрізняється розташуванням 4 подвійних зв'язків: перша - між 7 і 8 атомом вуглецю, друга - між 9 і 10, третя - між 11 і 12, четверта - між 13 і 14. Крім того, до 5-му атому вуглецю приєднуються гидроксильная група, а до шостого глутатіон, через сульфидную групу цистеїну.
ЛТD4 - дуже схожий на лейкотриен С4, але він утворюється при відщепленні від глутатіону однієї амінокислоти - глутамату. Тому його бічна пептидная ланцюжок іменується цістеінілгліціном.
ЛТE4 - образутся з ЛТD4, після того як його пептидная ланцюг позбавляється ще однієї амінокислоти - гліцину.
ЛТF4 - дуже схожий на лейкотриен С4, але він утворюється при відщепленні від глутатіону гліцину. Тому його бічна пептидная ланцюжок іменується γ-глутамілцістеіном). [1]

Таким чином, за хімічною будовою, можна виділити дві групи лейкотрієнів:

1 група - «пептидні (цистеїнові) лейкотрієни», до них відносять ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ЛТF4.
2 група - лейкотрієни, без пептидів: ЛТА4, ЛТВ4.

4. Роль в організмі

4.1. лейкотріеновий рецептори

Виділяють три основні типи рецепторів лейкотрієнів. [2] До того ж два з них модулюються «пептидними лейкотриенами»:

«Пептидні лейкотрієни» модулюють специфічні рецептори, пов'язані з G-білком. Їх позначають CysLT-R. В даний час виділяють 2 типу CysLT. Взаємодія лейкотрієнів з рецепторами 1 типу визначає спектр їх основних ефектів (бронхоспазм). Зв'язування ЛТ з рецепторами 2 типу змінює тонус і проникність судин.
Лейкотрієн B4 модулює інший тип рецепторів - BLT1- і BLT2-рецептори (інша назва LTB4-рецептори).

4.2. Основні ефекти

ЛТB4 - опосередковує хемотаксис, ексудацію плазми, скорочення паренхіми легких, участь в імунних відповідях.
ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 є основними компонентами МРСА, тому в першу чергу ця група лейкотрієнів відноситься до потужних бронхоконстрикторами. Також ці лейкотрієни здатні підвищувати тонус гладких м'язів шлунково-кишкового тракту, опосредовать ексудацію плазми і скорочення паренхіми легенів.

4.3. Роль в патології

Лейкотрієни беруть участь в патогенезі бронхіальної астми. Разом з гістаміном лейкотрієни відносяться до медіаторів ранньої фази алергічної реакції негайного типу. В результаті дії гістаміну виникає миттєвий і короткочасний бронхоспазм, лейкотрієни ж викликають відстрочений і більш тривалий бронхоспазм.

Лейкотрієни викликають дуже неприємний аспірінової бронхоспазм, що виникає при прийомі неселективних НПЗП: аспірин та ін. [3] Аспіринові бронхоспазм породжується наступним чином: ЦОГ, яку пригнічують НПЗЗ, каталізує реакцію перетворення арахідонової кислоти в циклічний ендопероксідов ПГ H2. Це веде до того, що синтез ПГ різко зменшується, а на цьому тлі переважаючими стануть лейкотрієни. Однак, активність фосфоліпази A2 залишається незмінною, відповідно арахідонової кислоти відщеплюється від фосфоліпідів цитоплазматичної мембрани стільки ж, скільки і в нормі. Якщо в фізіологічних умовах арахідонової кислоти рівномірно розподілявся, вступаючи на синтез і ПГ і ЛТ, то при інгібуванні ЦОГ, вона цілком і поностью буде надходити на синтез лейкотрієнів. Таким чином, при використанні неселективних НПЗП, в тканинах людини буде не просто вакатне (лат. Vacuus - порожній) переважання ЛТ, але вони будуть синтезуватися інтенсивніше, ніж в нормі. ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 входять в комплекс МРСА, яка породжує бронхоспазм.

5. Можливості фармакологічної корекції ефектів

В даний час розроблені і успішно використовуються антагоністи CysL-R1: монтелукаст, зафирлукаст і пранлукаст (останній не зареєстрований в РФ). Препарати можуть використовуватися у вигляді монотерапії у хворих легкої персистуючої на бронхіальну астму. У хворих із середньотяжким і тяжким перебігом захворювання антагоністи CysLT-R1 використовують в якості додаткової терапії в комбінації з інгаляційними глюкокортикоїдами (ІГКС) з метою зменшення дози ІГКС і досягнення повного контролю над астмою. Відзначено також їх позитивний вплив на перебіг аспириновой БА у хворих з непереносимістю нестероїдних протизапальних препаратів.
Створено інгібітори біосинтезу лейкотрієнів, що пригнічують активність ферменту 5-ЛОГ: зилеутон. Встановлено, що цей препарат має бронхорозширюючудію (його початок протягом 2-х годин, тривалість - 5 годин після прийому) і попереджає розвиток бронхоспазму, що спричинений аспірином і холодним повітрям.
В експериментах створені блокатори 5-ЛОГ-активуючого протеїну і рецепторів ЛТB4.

Таким чином, можна виділити 4 точки прикладання препаратів:

Прямі інгібітори 5-ЛОГ (зилеутон, Z-D2138, АВТ-761),
Інгібітори 5-ЛОГ-АП попереджають зв'язування цього мембранозв'язані білка з арахідонової кислотою (МК-0591, МК-886, BAYxl005 і ін.),
Антагоністи CysLT-R (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст і ін.),
Антагоністи рецепторів лейкотрієнів В4 (U-75, 302). [4]