Раціональна фармакотерапія залізодефіцитних анемій

Е. Г. Щокіна, к. Ф. н. кафедра фармакології Національного фармацевтичного університету, м Харків

Порушення кровотворення є одним із перших місць в клініці внутрішніх хвороб, педіатрії, акушерства і гінекології. Анемія (недокрів'я) - зменшення в крові загальної кількості гемоглобіну (менше 130 г / л у чоловіків і 120 г / л у жінок) і гематокриту (менше 39% у чоловіків і 36% у жінок). Розрізняють постгеморагічну, апластичну, залізодефіцитну, мегало- і сидеробластна, гемолітичну анемії. Найбільш часто зустрічаються анемії, пов'язані з дефіцитом заліза (близько 90% всіх анемій), рідше - анемії при хронічних захворюваннях, ще рідше - анемії, пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти (мегалобластні), гемолітичні і апластичні.

Залізодефіцитна анемія (ЗДА) характеризується зниженням кількості заліза в сироватці крові, кістковому мозку і депо, що супроводжується порушенням синтезу гемоглобіну, інших залізовмісних білків (міоглобіну, деяких тканинних ферментів - цитохромів, каталази, пероксидази) і еритроцитів, розвитком трофічних порушень в органах і тканинах . За даними ВООЗ, 700 млн людей у світі (до 20% населення земної кулі) страждають дефіцитом заліза. Найбільш часто ЗДА зустрічається у дітей, підлітків, жінок дітородного віку. Явний або прихований дефіцит заліза реєструється у 30% всіх жінок і у половини дітей раннього віку. Частота ЗДА у вагітних коливається від 21% до 80%.

Основними етіологічними факторами ЗДА є наступні:

хронічні крововтрати різної локалізації;
недостатнє споживання заліза в продуктах харчування;
підвищена потреба в залізі (вагітність, лактація, інтенсивне зростання в пубертатний період);
порушення процесів травлення і всмоктування заліза;
порушення транспорту заліза в зв'язку з дефіцитом трансферрина у випадку первинної патології печінки;
зміни процесу депонування заліза при важких захворюваннях печінки;
порушення процесу реутилізацію заліза при крововтраті або інтенсивної акумуляції заліза зоною запалення.

Існує два поняття - залізодефіцит і анемія. Залізодефіцит - це поступове виснаження запасів заліза в організмі, а анемія - це крайній прояв залізодефіциту, що виражається зниженням кількості гемоглобіну. Поки концентрація заліза в сироватці крові залишається нормальної, хоча запас заліза в організмі знижений або повністю відсутній - клінічні симптоми ЗДА відсутні. Це так званий прихований залізодефіцит.

Клінічними ознаками ЗДА є: млявість, підвищена стомлюваність, запор, головний біль, збочення смаку (вони їдять крейду, глину і т. П.), Ламкість нігтів, випадіння волосся, нетримання сечі. Також відзначаються специфічні для всіх анемій ознаки, пов'язані зі ступенем недокрів'я: блідість шкіри і слизових оболонок, серцебиття, задишка, зниження імунітету.

Таблиця 1. До Класифікація та номенклатура препаратів заліза, які застосовуються в Україні

Заліза фумарат (Хеферол)
Заліза глюконат (Мегаферін, Ферронал)
Заліза хлорид (Гемофер)
Заліза сульфат (Ферроградумет)

Оксиду заліза сахарат (Глобіген, Заліза сахарат-залізне вино)
Комплекс заліза з кармеллоза (Феростат)
Комплекс гідро-Ксідо заліза з полімальтозою (Фенюльс бебі, Феррум Лек, Мальтофер)

Оксиду заліза сахарат (Венофер)
Комплекс гідрокси-да заліза з полімальтозою (Феррум Лек, Мальтофер В. М.)
Оксиду заліза декстрановій комплекс (Ферролек-Здоров'я)

Актиферрин
Гіно-тардиферон
Ранферон-12
Глогов ТР
Сорбифер Дурулес
тардиферон
тотема
Феррамін-Віта
ферроплекс
Ферроплект
Феррофол
Біофер *
мальтофер *

Орофер *
Гемоферон **
Гемсінерал-ТД **
Ранферон-12 **
Глобірон-Н ***
Феррамін-Віта ***
Фенюльс •
Біовіталь класик •
Фенотек •
Глобірен ••
Феррон форте ••
Хемсі ••

Примітка: жирним шрифтом виділені міжнародні назви (INN).

Лікування ЗДА складається з дієто- та фармакотерапії. Неможливо вилікувати залізодефіцит без препаратів заліза лише дієтою, що складається з багатих на залізо продуктів. Максимальна кількість заліза, яке може засвоїтися з їжі - 2,5 мг / добу, з лікарських препаратів заліза може надійти в 15-20 разів більше. Особливо корисні м'ясні продукти. З рослинної їжі засвоюється лише до 4% заліза, тоді як з продуктів тваринного походження - від 10 до 20%. Найкраще залізо засвоюється з нежирного м'яса (близько 23%), т. К. Це гемовое залізо. У печінці міститься в п'ять разів більше заліза, але всмоктується 5-10%, т. К. Воно міститься в трудноусваиваемой трехвалентной формі. З рослинних продуктів в якості джерел заліза можна виділити вівсянку, гриби, персики і гранати, кріп, петрушку. У яблуках, молоці, зернових продуктах міститься мало заліза.

Препарати заліза є донаторамі іона заліза, стимулюють синтез гемоглобіну і застосовуються для профілактики і лікування ЗДА.

Сьогодні на фармацевтичному ринку країни є великий вибір препаратів заліза, представлених монокомпонентними і комбінованими сполуками солей заліза, і препаратів на основі багатомолекулярних комплексів гідроксиду заліза (табл. 1).

У клінічній практиці препарати заліза застосовуються всередину і парентерально. Більшість препаратів, що застосовуються всередину, містять іонізоване залізо у вигляді солей двовалентного заліза: сульфат заліза (тардиферон, гино-тардиферон, актіферрін, фенюльс, Ферроградумет, ферроплекс, конферон, Фенотек), хлорид заліза (гемофер), лактат заліза (гемостимулин), фумарат заліза (хеферол, Ранферон, ферронат), глюконат заліза (Мегаферін, Ферронал). Розрізняються вони по дозі солей заліза, наявності додаткових компонентів (аскорбінової та янтарної кислот, вітамінів, фруктози та ін.), Лікарських форм (таблетки, драже, сиропи, розчини). До недавнього часу для прийому всередину застосовувалися виключно солі двовалентного заліза, зараз з'явилися препарати нового покоління, що містять неіонізовану залізо і представляють собою многомолекулярние комплекси гідроксиду тривалентного заліза (мальтофер, феррум-лек).

У ін'єкційних препаратах залізо завжди знаходиться в трехвалентной формі. Ці препарати заліза можна вводити як внутрішньовенно - ферковен, Венофер (комплекс з сахарозою), так і внутрішньом'язово - феррум-лек, мальтофер (комплекс з мальтозою), фербітол (железосорбітоловий комплекс).

Препарати заліза можуть бути як монокомпонентними, так і полікомпонентні (тотема, ферроплекс, актіферрін, гино-тардиферон, сорбіфер-дурулес, Фенотек і ін.). Останнім часом все більшої популярності набувають препарати заліза пролонгованої дії (сорбіфер дурулес, тардиферон, гино-тардиферон, хеферол, Ферроградумет).

Раціональні принципи застосування препаратів заліза

1. Неможливо усунути ЗДА без застосування препаратів заліза лише дієтою, що складається з багатих на залізо продуктів (через обмеження можливості всмоктування заліза з їжі).

2. Лікування ЗДА слід проводити препаратами заліза для прийому всередину. Препарати для ін'єкцій застосовуються лише за спеціальними показаннями.

3. До недавнього часу перевага віддавалася препаратів, що містять залізо в двухвалентной формі (іонізоване). В останні роки були розроблені препарати, що містять тривалентне (неіонізовану) залізо (гідроксид полімальтозний комплекс заліза і т. Д.). Вони мають кращу переносимість і більш безпечні.

4. Для забезпечення оптимального добового приросту гемоглобіну мінімальна добова доза повинна становити не менше 100 мг двовалентного заліза. Оптимальною добовою дозою є 150-200 мг, максимальної - 300-400 мг елементарного заліза. Добову дозу ділять зазвичай на 3-4 прийоми з інтервалом між ними не менше 4 год. При призначенні високих доз (більше 200 мг) їх доцільно ділити на 6-8 прийомів.

5. Підсилюють всмоктування негемового заліза органічні кислоти (аскорбінова, лимонна, фумарова, яблучна, бурштинова і ін.), Алкоголь, іони міді і цинку, білки тваринного походження, амінокислоти.

Таблиця 2. Побічні ефекти препаратів заліза

6. Продукти, що зменшують всмоктування заліза (кава, чай, молоко, хліб з цілісних зерен або пластівців, яйця, молочні продукти) не слід їсти протягом двох годин після прийому препаратів заліза. Погіршують всмоктування заліза оксалати, фосфати, солі кальцію, танін.

7. Після нормалізації рівня гемоглобіну в крові необхідно продовжити лікування препаратами заліза ще протягом 3 місяців (нерідко до 4-6 місяців) в підтримуючої дозі (в 2-3 рази менша від тієї, якою проводилося лікування - зазвичай 60-80 мг) для відновлення запасів заліза в організмі.

8. Парентеральне введення залізовмісних препаратів показано при масивних крововтратах, непереносимості перорального прийому, при порушенні всмоктування заліза. Максимальна доза заліза, що вводиться парентерально, становить 100 мг. Зазвичай цю дозу вводять 1 раз в три дні.

9. гемотрансфузії при ЗДА проводять тільки за життєвими показаннями.

10. Препарати заліза краще приймати натщесерце, за годину до їди або через дві години після їжі. При поганій переносимості - під час їжі.

11. Препарати заліза в таблетках і драже не слід розжовувати, а рідкі лікарські форми (сиропи, розчини для прийому всередину) краще застосовувати через трубочку, щоб уникнути фарбування зубів в чорний колір. Після прийому препаратів заліза рекомендується полоскати порожнину рота, почистити зуби.

Препарати солей двовалентного заліза містять іонізоване залізо. Протягом багатьох років препарати сульфату заліза вважалися «золотим стандартом» у профілактиці та лікуванні ЗДА. Однак зазначалося велику кількість побічних реакцій, які супроводжують терапію препаратами сульфату заліза.

Високий ризик виникнення побічних ефектів і передозування при терапії солями заліза обумовлений механізмом всмоктування двовалентного заліза. З солей двовалентне залізо всмоктується як за допомогою активного транспорту, так і за допомогою пасивної дифузії. Причому цей механізм працює навіть після насичення транспортних систем. Для зв'язування з трансферином і апоферрітіном іон двовалентного заліза окислюється до тривалентного, що сприяє утворенню вільних радикалів і активації вільно-радикальних (прооксидантно) реакцій, що викликають пошкодження клітинних мембран (СРО), порушення функцій клітин і їх загибель.

Солі заліза диссоциируют з виділенням вільних іонів заліза. Саме вільні іони заліза викликають неприємний металевий присмак і можуть служити причиною фарбування емалі зубів. Крім того, іони заліза, що виділяються в шлунково-кишковому тракті, навіть після прийому терапевтичних доз призводять до локального подразнення і пошкодження слизової оболонки шлунка. Тому препарати солей заліза часто викликають нудоту, болі в животі, відчуття переповнення і тиску в епігастральній ділянці. Так як вільні іони заліза мають низький молекулярна вага, то при прийомі терапевтичних доз препаратів вільні іони заліза виділяються в шлунково-кишковому тракті і проникають в кров в прямій залежності від дози, що вводиться шляхом пасивної дифузії навіть після того, як вичерпані можливості фізіологічного транспортного механізму. Таким чином, препарати солей заліза несуть ризик перенасичення залізом. Випадкова їх передозування може закінчитися смертельним результатом, особливо у дітей.

При отруєнні препаратами заліза спостерігаються болі в животі, пронос, кривава блювота, слабкість, ціаноз, запаморочення, порушення свідомості. Специфічним антидотом є дефероксамін, який утворює комплекси з залізом. При незначному передозуванні препаратів заліза необхідно призначити молочну дієту (залізо і кальцій утворюють важкорозчинний комплекс).

З урахуванням цих даних спеціально були розроблені препарати, що містять не дво-, а тривалентне (неіонізовану) залізо (наприклад, гідроксид полімальтозний комплекс - ЦПК). В такому препараті ядро гідроксиду тривалентного заліза оточене нековалентно пов'язаними молекулами полімальтози. Залізо в багатоядерних центрах входить до складу структури, подібної сироваткового феритину. У фізіологічних умовах ЦПК стабільний, тому препарати на його основі мають приємний смак і практично не призводять до фарбування емалі зубів навіть при тривалому застосуванні. ЦПК не дисоціює в шлунково-кишковому тракті з вивільненням вільних іонів заліза, його можна приймати всередину разом з їжею. Після прийому всередину комплекс вивільняє необхідну кількість заліза, яке проноситься на білку-переносника через щіткова облямівку мембрани кишечника, звідки вивільняється для зв'язування з трансферином або ферритином. Таким чином, всмоктування заліза з ЦПК - це активний, контрольований процес. У зв'язку з великим розміром цієї молекули її пасивна дифузія приблизно в 40 разів повільніше, ніж у іонів заліза. Тому препарати заліза на основі ГПК демонструють високу безпеку, не індукують процеси СРО, які пошкоджують клітини, і не призводять до перенасичення організму залізом.

Розвиток побічних ефектів при парентеральному введенні препаратів заліза пов'язане з великою кількістю швидко іонізіруемого заліза, що вводиться безпосередньо в судини, без наявності необхідної кількості трансферину, здатного його пов'язувати. У нормі у всій плазмі міститься 3 мг заліза, а при внутрішньовенної ін'єкції одразу вводиться 100 мг. При передозуванні залізо відкладається у внутрішніх органах у вигляді гемосидерину, що може привести до гемосидерозу.

Парентеральні препарати заліза призначаються при порушенні всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті або поганий переносимості пероральних лікарських форм. Зазвичай в цих випадках препарати заліза призначають внутрішньом'язово. Практичний досвід останніх десятиліть показав ефективність застосування також і внутрішньовенних препаратів заліза різними фахівцями: нефрологами, гінекологами, хірургами, гастроентеролога, кардіологами і онкологами. У кардіології застосування препаратів внутрішньовенного заліза супроводжується поліпшенням якості життя хворих на серцеву недостатність. У гінекології препарати внутрішньовенного заліза забезпечують швидке поповнення запасів заліза в організмі вагітної і сприяють нормальному розвитку плоду і фізіологічним пологами.

Доведено, що використання препаратів заліза для внутрішньовенного застосування дозволяє до 70% зменшити терапевтичну дозу дорогого рекомбінантного людського еритропоетину, а також значно знизити ризик, пов'язаний з переливанням крові. Це дозволяє розглядати препарати внутрішньовенного заліза як альтернативу донорської крові при відсутності життєво важливих показань до її переливання.

На закінчення слід зазначити, що сучасна тактика лікування ЗДА передбачає вибір оптимального железосодержащего препарату, оцінку його ефективності і переносимості, вибір шляху введення з урахуванням клінічної ситуації, тривалість фармакотерапії і підтримуючої терапії, і дозволяє успішно усувати анемічний синдром.

4. Ідельсон Л. І. Гіпохромні анемії. М. Медицина, 1981. - 192 с.