лікарські висипки
Побічні реакції на ліки є небажані і зазвичай несподівані реакції, не пов'язані з передбачуваним терапевтичним впливом ліки. Побічні реакції на ліки можуть бути як імунологічними (алергія), так і неіммунологіческімі (непереносимість). Вважається, що побічні реакції на ліки в 10% випадків обумовлені алергією до них, а в 90% - непереносимістю.
Неімунне реакції на ліки:
1) неіммунологіческімі активація ефекторних шляхів, таких як пряме вивільнення гістаміну з опасистих клітин і базофілів опіатами, полимиксином В, D-тубокурарину і рентгеноконтрастними речовинами;
3) кумулятивний токсичний ефект (наприклад, при накопиченні ліків або метаболітів в шкірі);
4) нормальні фармакологічні ефекти ліків, які не є безпосередньою метою терапії (наприклад, алопеція після хіміотерапії);
5) взаємодія ліків (наприклад, прийом кетоконазолу супроводжується підвищенням концентрації циклоспорину в організмі і посиленням його токсичної дії);
6) метаболічні зміни (варфарин, наприклад, викликає підвищення коагуляції, що обумовлює розвиток варфарінового некрозу);
7) посилення предсуществовавшіх шкірних захворювань (наприклад, літій здатний викликати загострення вугрів, псоріазу, субкорнеально пустулезного дерматозу);
8) зміна "внутрішньої екології" (наприклад, застосування антибіотиків зменшує бактеріальне представництво в мікрофлорі, сприяючи розвитку кандидозу);
9) спадкові ферментні або білкові недостатності (наприклад, синдром гіперчутливості до фенітоїну спостерігається у пацієнтів з дефіцитом епоксідгідролази - ферменту, необхідного для метаболізму одного з токсичних похідних фенітоїну).
Призначення ліків всередину найбезпечніше з точки зору профілактики підвищеної чутливості.
Найбільший ризик розвитку підвищеної чутливості до препарату існує при внутрішньом'язовому введенні, дещо менший - при внутрішньовенному.
Побічна реакція на ліки:
Реакції з боку шкіри найбільш часто виступають в якості побічних ефектів і характеризуються широким спектром проявів: сверблячкою, макулопапульозний висипаннями, кропив'янку, набряком, фототоксичних і фотоалергічні реакціями, фіксованими лікарськими реакціями, многоформной еритемою, везикулобульозний бульозні реакціями і ексфоліатівним дерматитом (див. Табл . 13).
Амоксицилін і ампіцилін викликають макуло висип приблизно у 5% хворих. У пацієнтів з інфекційним мононуклеозом ризик розвитку таких висипань підвищується до 69-100%. При хронічному лімфолейкозі висипання з'являються в 60-70% випадків. У деяких дослідженнях вказується, що макулопапульозне висипання частіше спостерігаються у пацієнтів, які приймають одночасно і алопуринол. Патогенез даного феномена невідомий.
При прийомі триметоприм-сульфаметоксазолу хворими на СНІД збільшується ризик побічних ефектів з боку шкіри.
Зазвичай частота шкірних реакцій на триметоприм-сульфаметоксазол становить 3%, але вона збільшується до 29-70% у пацієнтів зі СНІДом.
Токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)
Є найбільш важким лікарським дерматитом. Шкіра спочатку еритематозна і хвороблива при пальпації, потім швидко відривається великими ділянками, як "мокрі шпалери".
У процес може залучатися від 20 до 100% всієї шкірної поверхні. ТЕН іноді дуже швидко прогресує, і 1 з 7 таких хворих втрачає весь епідерміс протягом 24 год. Без епідермісу організм не здатний контролювати втрату рідини і запобігати попаданню всередину мікробів. Слизові оболонки порожнини рота також іноді залучаються до процесу, що робить харчування через рот вкрай болючим і ще більш порушує електролітний і рідинної баланс. Кон'юнктива уражається приблизно у 85% хворих, тому в більшості випадків буває необхідна консультація офтальмолога.
Діагноз підтверджують за допомогою біопсії шкіри, яка виявляє некроз клітин базального шару (або всього епідермісу) при мінімальному инфильтрате.
Точно встановити етіологічний фактор у всіх випадках ТЕН неможливо, але в більшості своїй він обумовлений лікарським впливом. В одній серії досліджень роль ліки як причини його розвитку була точно доведено в 77% випадків. Оскільки ТЕН зазвичай розвивається у пацієнтів, які приймають одночасно 4 ліки, встановити конкретний препарат, що викликав його, буває важко. Найбільш часто такими препаратами є сульфаніламіди, ампіцилін, нестероїдні протизапальні засоби і ліки від епілепсії.
У більшості випадків через 1-3 тижні після початку лікарської терапії розвивається ТЕН. Фенітоїн - виняток; викликаний ним ТЕН проявляється через 2-8 тижнів. Якщо у хворого і раніше спостерігалися такі ж шкірні ушкодження, то час розвитку некролізу зменшується до 48 год і менше.
Смертність через ТЕН, за даними різних досліджень, становить від 25 до 70%. Основний її причиною зазвичай є вторинна інфекція. Ті, що вижили хворі одужують протягом 3-4 тижнів, але у 50% з них зберігаються залишкові ураження очей, що призводять в подальшому до недієздатності.
Кращий метод лікування ТЕН - припинення прийому всіх ліків, здатних викликати ТЕН, введення достатньої кількості рідини і постійна профілактика вторинної інфекції. Важкі випадки необхідно лікувати в опіковому відділенні.
Системна анафілаксія, опосередкована IgE, може проявлятися різними симптомами: помірним сверблячкою, еритемою, кропив'янкою, астмою, судинною недостатністю і набряком гортані, а також приводити до смерті. Коли пацієнт повідомляє про наявну в анамнезі реакції на ліки, необхідно з'ясувати всі подробиці цього випадку, особливо при наявності кропив'янки, порушеннях дихання, судинної недостатності, а також госпіталізації з цього приводу. b-лактамні антибіотики найчастіше винні в розвитку анафілаксії. Анафілактичні реакції зустрічаються в 1-5 випадках на 10 000 призначень пеніциліну. Більшість алергічних реакцій на ці антибіотики виявляються у вигляді кропив'янки або ангіоневротичного набряку, але в 10% випадків зафіксовано становлять загрозу для життя гіпотензія, бронхоспазм і набряк гортані. Приблизно 1% всіх анафілактичнихреакцій закінчується смертю, яка може відбутися протягом декількох хвилин після парентерального введення препарату.
Аспірин не тільки викликає кропивницю, але і підсилює її, коли вона обумовлена іншими причинами. По можливості слід не призначати (скасувати) цей препарат хворим з кропив'янкою.
Пеніцилін, аспірин і препарати крові часто викликають кропив'янку. Лікарська кропив'янка клінічно не відрізняється від такої, викликаної іншими алергенами.
Механізм розвитку кропив'янки може бути як імунологічні, так і неіммунологіческімі. Кодеїн і морфін, а також рентгеноконтрастні речовини здатні викликати кропивницю по неіммунологіческімі механізму за допомогою вивільнення гістаміну огрядними клітинами. Алергічна кропив'янка може бути обумовлена реакцією I типу (Кумбса і Гелла), опосередкованої IgE і приводить до вивільнення гістаміну. Вона розвивається в період від кількох хвилин до кількох годин (як правило, протягом 1 год) після введення "причинного" препарату і може передувати або бути пов'язаної з розвитком анафілаксії. У ряді випадків кропив'янка зумовлена реакцією III типу, опосередкованої комплексами "антиген-антитіло". На противагу реакцій I типу, що розвиваються протягом декількох годин, кропив'янка, обумовлена реакцією III типу, зазвичай розвивається через 1-3 тижні після початку прийому лікарського препарату.
Приклад. білий чоловік у віці 45 років звернувся в кабінет невідкладної допомоги з приводу напруженої набряку, що з'явився 6 ч назад і захопив особа, повіки, шию, мову і слизові оболонки. За 10 днів до цього він почав приймати нові ліки від гіпертонії. Яка найбільш ймовірна причина його стану?
Клінічне опис збігається з картиною ангіоневротичногонабряку. Інгібітори ангіотензінконвертірующего ферменту (АКФ) типу каптоприлу, еналаприлу або лізиноприлу є антигіпертензивними препаратами, найбільше схильними викликати подібну реакцію. Відповідно до недавніх досліджень, серед 17 хворих, які звернулися за 5 років з приводу ангіоневротичногонабряку до лікаря, 35% лікувалися препаратами-інгібіторами АКФ. За даними іншого дослідження, у 77% хворих реакція виникла протягом 3 тижнів від початку лікування.
Приклад. пацієнта обстежують з приводу тривають протягом декількох днів лихоманки, нездужання, висипання пухирів, артралгії, лімфаденопатії і своєрідною еритеми, розташованої по краях долонь і підошов. Останні кілька тижнів він приймає нові ліки. Який діагноз найбільш вірогідний?
У пацієнта, швидше за все висипання, що розвинулася на кшталт сироватковоїхвороби, обумовлена імунними комплексами і активацією комплементу. Відмітна ознака - характерна еритема по краях долонь і підошов, яка спостерігається в 75% випадків таких висипань. Іншими типовими проявами є нездужання (100%), кропив'янка (90%), артралгія (50-67%) і лімфаденопатія (13%). Гломерулонефрит, зазвичай виникає у вигляді реакції при сироваткової хвороби у тварин, для людей не характерний. Реакції наступають через 7-21 день після початку прийому ліків, але можуть виникнути відразу ж, після першого прийому. До препаратів, зазвичай викликає їх, відносяться b-лактамні антибіотики, сульфаніламіди, тиоурацил, контрастні речовини для проведення холецистографії і гидантоин.
Приклад. чоловік скаржиться на рецидивуючий висипання на статевому члені, що супроводжується палінням. Одиночний міхур, який виник на голівці статевого члена, гоївся протягом 1-2 тижнів з гіперпігментацією. Такий самий удар за останні 2 роки виникало три рази. Що це за хвороба?
Анамнез характерний для фіксованої лікарської висипу. Фіксовані лікарські висипу - шкірні реакції, які проявляються повторно в одному і тому ж місці при черговому прийомі ліків.
Зазвичай висип з'являється на обличчі або статевих органах, але може виникати в будь-якому місці і проявлятися у вигляді чітко окресленого еритематозного поразки, яке часто покривається бульбашками і заживає з гіперпігментацією. Ліки, здатні стати причиною висипання, - фенолфталеїн (в проносних препаратах), сульфаніламіди, b-лактамні антибіотики, тетрациклін, барбітурати та препарати золота.
Викликана ліками червоний вовчак перебігає, як правило, легше, ніж идиопатическая системна. Зазвичай вона проявляється лихоманкою, нездужанням і артралгиями. Симптоми ураження шкіри, слизових оболонок і центральної нервової системи, а також порушення функції нирок набагато частіше спостерігаються при ідіопатичною системний червоний вовчак. Антинуклеарних антитіла при викликаної ліками червоний вовчак зазвичай антігістоновие і спрямовані проти одноцепочечной ДНК, в той час як при ідіопатичною системний червоний вовчак виробляються антитіла до дволанцюгової ДНК і клітин гладкої мускулатури. Викликана ліками червоний вовчак становить 5-10% всіх випадків системного червоного вовчака. Лікування просте - відміна ліків.
Якщо хворі тривало лікуються прокаїнамідом, то у 90% з них через 2 роки з'являються антинуклеарні антитіла, а у 10-20% - симптоми червоного вовчака. Інші ліки, часто викликають захворювання, включають гидралазин (апрессин), ізоніазид, хлорпромазин, гидантоин, D-пеніциламін, метилдопа і хінідин.
Вузлувата еритема, яка є однією з форм панникулита з появою характерних хворобливих вузлів на передній поверхні гомілки, частіше за все пов'язана з прийомом пероральних контрацептивів. Відзначалися випадки виникнення вузлуватої еритеми після застосування сульфаніламідів, препаратів брому і йоду.
Ліхеноідние лікарські висипу
Клінічно і гістологічно нагадують плоский лишай. Ліки, які мають сульфонамидную групу (зокрема, тіазидні діуретики), препарати золота, каптоприл, пропранолол і протималярійні засоби найбільш часто викликають такі реакції. Механізми дії ліків, що викликають гіперпігментацію і порушення забарвлення шкіри, різні.
Клінічна картина висипу відповідає такий при пізньої шкірної порфірії і (рідше) полиморфной порфірії і вродженої копропорфірія.
Цю реакцію називають псевдопорфіріей, оскільки рівні порфирина залишаються нормальними.
Тетрацикліни, налидиксовая кислота, фуросемід та інші препарати з сульфонамідний групою, дапсон, напроксен і піридоксин - ось ті препарати, які найчастіше викликають псевдопорфірію.
Речовини, які загострюють пізню шкірну порфірію, - це етанол і естрогени.
Приклад. біла жінка 30 років обстежується на предмет висипання вугрів. Протягом декількох попередніх днів у неї раптово з'явилися еритематозні фолікулярні папули і пустули в області верхньої частини тулуба. За три тижні до цього вона була госпіталізована з приводу важкого загострення системного червоного вовчака, яке в даний час проходить. Який діагноз найбільш вірогідний?
Швидше за все, це стероїдні вугри. Анамнез вказує на високу ймовірність того, що в лікарні її почали лікувати кортикостероїдами. Стероїдні вугри зазвичай проявляються запальними папулами і пустулами, але комедони і кісти, як правило, відсутні. Подібні висипання викликаються літієм, ізоніазидом, бромидами і йодидами.
Синдром "червоного людини" є гістаміноподібні реакцією, пов'язаної з внутрішньовенним введенням ванкомицина. Вона характеризується свербінням, еритемою на верхній частині тіла і набряком.
Зазвичай ця реакція не виражена, але іноді може виникнути серцево-судинний шок.
Загальна доза ліків і швидкість внутрішньовенного введення ванкоміцину впливають на вивільнення гістаміну і розвиток ознак цього синдрому. Антигістамінні засоби ефективно його запобігають.
При варфаріновом некрозі пацієнт - як правило, жінка, якій дали навантажувальну дозу варфарину. Через 3-5 днів після початку лікування препаратом у хворої з'являється один або кілька вогнищ ураження на стегнах, сідницях або грудних залозах. Хворобливі і червоні спочатку, вони через нетривалий час некротизируются з появою геморагічних міхурів і еритеми по краях і утворенням некротичного струпа. Швидке розпізнавання характерних поразок в типовій ситуації дозволяє зменшити руйнування тканини.
Лікування включає припинення прийому варфарину, призначення вітаміну К (для протидії ефекту варфарину), гепарину (в якості антикоагулянту) і концентрату С-білка, очищеного моноклональними антитілами. Не виключена подальша хірургічна обробка уражених ділянок, трансплантація і навіть їх ампутація. Варфаріновий некроз часто відзначався при низьких рівнях С-білка в сироватці. У більшості джерел стверджується, що варфарин повинен бути скасований, але це твердження спірне. Є безліч повідомлень про хворих, які продовжували отримувати ліки, у яких не виникало нових уражень шкіри, а вже існуючі не збільшувалися. Одна з причин припинення застосування варфарину є скоріше судово-медичної - запобігання подачі позову на предмет неправильного лікування. Висип, обумовлена лікарської сенсибілізацією шкіри до світла, зазвичай з'являється в наступних місцях:
1) особа (повіки чисті), шия (ділянка під підборіддям чистий), V-подібний ділянку на грудях;
2) зовнішні поверхні передпліч і кистей;
3) тильна частина стопи і нижня частина гомілки у жінок зазвичай покриті висипом;
4) демаркація відзначається на руці по краю короткого рукава сорочки;
5) ліва рука уражається більше правої, якщо пацієнт часто водить автомобіль;
6) ділянка під ремінцем від годин залишається зазвичай чистим.
Ліки. що викликають появу висипу під дією світла:
1) сульфонаміди (включаючи тіазидні діуретики і препарати, що знижують рівень цукру в крові);
2) нестероїдні протизапальні засоби (включаючи піроксикам);