Хелікобактер захищає від астми, алергічного риніту і раку стравоходу

Helicobacter pylori - друг чи ворог?
M.J. Blaser, Yu Chen, J. Reibman, Нью-Йорк, США

Науці відомо безліч прикладів, коли будь-яка бактерія протягом тисячоліть живе в організмі певного виду хребетних.
Рід Helicobacter включає спіралеподібних, дуже рухливих, уреазоположітельних грамнегативнихбактерій, колонізує шлунок багатьох ссавців. Кожне ссавець має один або більше домінантних видів Helicobacter, які, в свою чергу, є високоспеціфічнимі про людське око господаря або навіть можуть колонізувати виключно один вид. Це узгоджується з гіпотезою про те, що коли близько 150 млн років тому з рептилій відбулися перші ссавці, вони містили в собі стародавні хелікобактер, які еволюціонували разом зі своїми господарями. Відповідно до цієї гіпотези хелікобактер є нащадками древніх бактерій, колонізували шлунок ссавців. H. pylori - штам хелікобактерій, адаптувалися до людини, який ні в природних, ні в лабораторних умовах не може існувати в організмі інших тварин, включаючи приматів.
Ми не можемо точно знати, як довго H. pylori була присутня в шлунку людини. Імовірно, попередники цього мікроорганізму виникли в той час, коли від приматів відбулися предки сучасної людини - тобто близько 4 млн років тому. На користь цього припущення служать результати філогеографіческіх досліджень; всі вони одноголосно вказують на те, що наші предки вже мали шлункову H. pylori, коли група людей, в кінцевому підсумку населена більшу частину світу, покинула Африку (понад 58 тис. років тому). У всякому разі, точно відомо, що H. pylori колонізувала шлунок людини вже за часів палеоліту.
У цій статті ми пропонуємо Новомосковсктелям ознайомитися з доказами наявності зв'язку між цим стародавнім членом мікробіоти людини (і особливо його відсутністю) і недавно почалася і продовжується епідемією астми та інших алергічних захворювань. Ми також обговоримо припущення про те, що зникнення H. pylori стимулює поширеність алергічних захворювань, а колонізація шлунка H. pylori - захищає людину від них.

Придбання і персистенція H. pylori
Людина набуває H. pylori в ранньому дитинстві, зазвичай після першого року життя. Шлях передачі - фекально-оральний, орально-оральний і блювотні-оральний. Після потрапляння в шлунок, за відсутності прийому антибіотиків, H. pylori персистує протягом десятиліть, а в більшості випадків - протягом усього життя господаря. Штами H. pylori володіють значною варіабельністю, при цьому на взаємодію макроорганізму і бактерій впливають різні ділянки генів H. pylori. Наприклад, штами з інтактним ділянкою cag вставляють білок CagA в епітеліальні клітини шлунка господаря.
Протягом більшої частини своєї історії людина жила в невеликих родинних групах, при цьому мікробіота вільно змішувалася між окремими членами групи. В умовах відсутності будь-якої гігієни, які також переважали в історії існування людини, передача шлунково-кишкових мікробів здійснювалася дуже легко. Сьогодні в країнах, що розвиваються, де санітарія не досягнула рівня країн Заходу, H. pylori є убіквітарное: поширеність у дорослого населення складає близько 80%, при використанні декількох методів діагностики - до 100%. У популяціях з високою поширеністю H. pylori часто спостерігається колонізація шлунка кількома штамами цього мікроорганізму.

H. pylori зникає
Незважаючи на незаперечні докази стародавності і убіквітарное колонізації H. pylori у людей, сьогодні можна говорити про те, що поширеність H. pylori швидко знижується. Це наслідок так званого ефекту покоління, що почався на початку ХХ століття в багатьох розвинених країнах і посилився після Другої світової війни. Цей ефект настільки виражений, що сьогодні в США та інших індустріалізованих країнах позитивні по H. pylori менше 10% дітей у віці до 10 років в порівнянні з історичним рівнем 70-90%. В результаті такої зміни, що спостерігається в різних країнах в різного ступеня, стало можливим визначити фактори ризику придбання H. pylori. До них відносяться велика сім'я (кількісно); батьки (особливо мати) - носії H. pylori; брат або сестра, позитивні по H. pylori; тісні умови проживання в дитинстві.
Таким чином, після того як зникнення H. pylori почалося, його наслідки будуть відчувати на собі всі наступні покоління людей, особливо якщо вода буде стає чистішим, сім'я - менше, а харчування - краще.
До ще одного явища, безсумнівно, вносить вклад в зникнення H. pylori, можна віднести широке використання антибіотиків, особливо в ранньому дитячому віці. Щоб надійно викорінити H. pylori - а саме це означає англійське слово eradicate, - сьогодні необхідна комбінація двох-чотирьох антибактеріальних препаратів, проте в ранніх дослідженнях із застосуванням монотерапії, в тому числі # 946; -Лактамних антибіотиками і макролідами, частота успішної ерадикації становила 10-50%. З урахуванням того, що такий ефект відбувається кожного разу, коли дитина отримує лікування антибіотиками з приводу інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції шкіри або середнього отиту, зниження в розвинених країнах поширеності H. pylori у дітей пояснити не важко.

Вплив H. pylori на фізіологію людини
Шлунок - орган, що виконує безліч функцій; H. pylori і фізіологічний відповідь на H. pylori впливають, щонайменше, на три з них.
По-перше, шлунок секретує кислоту. Цей процес знаходиться під складним регулюючим контролем, який здійснюється за допомогою автономної іннервації, нейроендокринних пептидів, гастрину і соматостатину. Доведено, що H. pylori-статус впливає на цей гомеостаз.
По-друге, шлунок має адаптивну імунологічної активністю, яка виражається у функціях Т і В-клітин. H. pylori-позитивні і H. pylori-негативні шлунки іммуннологіческім різні, і у відношенні не тільки пов'язаних з H. pylori, але і системних ефектів. Зокрема, персистенція H. pylori супроводжується набагато більшою концентрацією регуляторних Т-клітин.
По-третє, шлунок продукує лептин і є основним місцем утворення греліну. Ці нейроендокринні пептиди грають важливу роль в енергетичному гомеостазі ссавців, і з'являється все більше даних на користь того, що H. pylori-статус впливає на їх регуляцію.
Таким чином, стає очевидно, що в розвинених країнах виростають покоління дітей, які не мають H. pylori, яка регулює ці та інші фізіологічні функції (рис.). Природно припустити, що зміна секреції кислоти, імунологічної активації і нейроендокринної регуляції матиме різні наслідки.

Біологічні передумови протективний ролі H. pylori щодо бронхіальної астми
H. pylori-статус може бути причинно пов'язаний з БА та іншими алергічними станами таким чином, що особи, колонізовані H. pylori, мають певний захист від БА. На користь цього припущення можна навести ряд відомих фактів.

Протягом багатьох років спостерігається одна і та ж тенденція: H. pylori зникає, захворюваність БА зростає; протилежний ефект H. pylori малоймовірний.
Важливим є той момент, що зниження поширеності H. pylori, яке почалося на початку ХХ століття, передувало збільшення захворюваності БА. Жодне з епідеміологічних досліджень, що дозволяють оцінити даний зв'язок, не було проспективним. Незважаючи на це, ймовірність того що БА та інші алергічні стани можуть самі призводити до зникнення H. pylori, дуже мала. Після колонізації в ранньому дитячому віці, під час відсутності лікування антибіотиками, H. pylori персистує протягом десятиліть, а то й усього життя людини.

Існує «дозозалежні» зв'язок між впливом H. pylori і алергічними захворюваннями.
Дослідження різних штамів H. pylori виявили найбільш сильний вплив cagА + штамів щодо як ризику захворювання (виразкова хвороба, рак шлунка), так і захисту від захворювання (ГЕРБ, рак стравоходу). Такий же «дозозалежний» відповідь, як при ГЕРХ, спостерігається і при БА: cagA + штами показують найбільш сильну зворотний зв'язок.

H. pylori в більшій мірі пов'язана з маніфестацією атопії в дитячому віці, коли відбувається формування імунітету.
Потужна зворотний зв'язок з H. pylori має місце для астми та інших станів алергічного (атопічного) спектра. Зворотній зв'язок з H. pylori сильніше виражена для бронхіальної астми з початком в дитячому віці, етіологія якої відрізняється від такої при БА з маніфестацією в дорослому віці. Дитяча астма часто проходить в підлітковому віці, хоча частина пацієнтів, які увійшли в ремісію, в подальшому можуть мати рецидиви. Ефект H. pylori може бути менше виражений щодо БА з пізнім початком, так як фактори ризику в цьому випадку більш неоднорідні, ніж при дитячій астмі; захворювання має більш складний патогенез, який може обтяжувати впливом факторів зовнішнього середовища (куріння, професійні шкідливості). Нарешті, у дорослих частіше має місце помилкова діагностика БА-статусу і H. pylori-статусу. Так як ця діагностика проводиться незалежно один від одного, вона не є диференціальної, що при статистичній оцінці зводить імовірність зсуву до нуля.

Існують механізми, які пояснюють протективний ефект H. pylori.
В даний час накопичено достатньо даних про захисну роль H. pylori (особливо cagA + штамів) щодо астми та інших атопічних станів (див. Нижче).

Механізми, завдяки яким колонізація H. pylori шлунка може впливати на ризик бронхіальної астми
На сьогодні вже доведено, що фізіологія шлунка у H. pylori-позитивних і негативних осіб істотно відрізняється. При цьому значення мають кілька взаємопов'язаних механізмів.
По-перше, H. pylori, фактично захищаючи від ГЕРБ, може захищати і від бронхіальної астми, так як у частини пацієнтів БА розвивається внаслідок ГЕРБ. Однак цього механізму недостатньо, щоб пояснити протективногороль H. pylori щодо алергічного риніту та атопічного дерматиту.
По-друге, поєднання БА, атопії, алергічного риніту і сенситизації шкіри передбачає імунологічну медіацію. H. pylori-позитивні особи мають популяцію імуноцитів, включаючи регуляторні Т-клітини, яка у великій мірі або взагалі відсутня у H. pylori-негативних осіб. Ці клітини можуть проявляти системну імуномодулюючу активність. Недавні дослідження виявили взаємозв'язок між колонізацією H. pylori та інфекцією Mycobacterium tuberculosis - колонізація супроводжувалася тривалим підтриманням туберкульозної інфекції в латентному стані, що є ще одним підтвердженням системної імуномодулюючої ролі H. pylori.
Третій механізм може бути пов'язаний з ефектами H. pylori-індукованого запалення на рівень гастральной гормонів. Лептин і грелін не тільки регулюють енергетичний гомеостаз, але і проявляють імуномодулюючу активність. З'являється все більше даних на користь того, що колонізація шлунка H. pylori впливає на продукцію обох гормонів.
Нарешті, певну роль може грати вплив H. pylori на автономну нервову систему, при цьому індивідуальні відмінності можуть обумовлювати і різний ризик БА.

висновки
Можливо, вперше за всю історію людства зростає покоління дітей, які не мають в своїх шлунках H. pylori - бактерії, яка сприяє розвитку імунної системи, гормональної регуляції енергетичного гомеостазу та регуляції кислотності шлунка. Втрата цього древнього, домінантного і незмінного члена нормальної мікробіоти людини, безсумнівно, буде мати наслідки.
До теперішнього часу вже накопичено досить даних щодо позитивних і негативних ефектів цього явища на стан шлунково-кишкового тракту. Основну ж увагу вчених направлено на позакишкові прояви зникнення H. pylori, включаючи порушення енергетичного гомеостазу (ожиріння) і бронхіальну астму. Зворотній зв'язок між H. pylori і дитячої астму, алергічний риніт і атопією стає все більш очевидною. І хоча це може бути лише вторинним патологічним явищем як частина більш глобального зміни мікроекології людини, існують чіткі докази біологічної ролі зникнення H. pylori в збільшенні алергічної захворюваності дітей. Якщо H. pylori і, особливо, cagA-статус є єдиними маркерами ризику БА, це можна використовувати в клінічних і епідеміологічних дослідженнях.
На сьогодні зрозуміло, що взаємодія H. pylori з людиною складне, в деякій мірі індивідуальне і до кінця не вивчене. Лікар повинен знати, що колонізація H. pylori знижує ризик захворювань стравоходу (в тому числі злоякісних), бронхіальної астми та атопії, а також, можливо, ожиріння та цукрового діабету, і враховувати це при призначенні лікування. Цілком ймовірно, що вже в найближчі роки після проведення відповідного фенотипування і генотипування дитині можна буде виписати рецепт на отримання в аптеці препарату, що містить один або кілька штамів H. pylori, колонізація якими дозволить поліпшити його здоров'я протягом усього подальшого життя.

Переклав з англ. Олексій Гладкий