Ферментопатії (ензимопатії)

Головна | Про нас | Зворотній зв'язок

Ферментопатії - це захворювання, що розвиваються в результаті спадкового дефіциту деяких ферментів або внаслідок придбаної їх недостатності. Відомо більше 400 ензимопатія, пов'язаних з порушенням обміну вуглеводів, ліпідів, білків і амінокислот, азотистих основ, порфіринів.

Ензимопатії можуть призводити до порушення найважливіших метаболічних шляхів, блокування синтезу життєво важливих метаболітів і продуктів, накопичення в рідинах і тканинах організму субстратів і проміжних продуктів реакцій, які в ряді випадків надають токсичну дію на організм.

Прикладом в р про ж буд е н н и х н а р у ш е н і й м е т о б о л і з м а у г л е в о д о в можуть служити глікогенози і аглікогенози. характеризуються або відкладенням в тканинах великої кількості глікогену, незвичайних його видів, або порушенням синтезу глікогену. Причиною гликогенозов служить дефіцит або повна відсутність ферментів, які каталізують процес розпаду глікогену. Аглікогенози виникають при відсутності ферментів синтезу глікогену.

У разі дефіциту або відсутності ряду лізосомних ферментів, які беруть участь в обміні гликопротеинов, протеогліканів і гликолипидов, виникають захворювання глікозідози, мукополісахаридози, гліколіпідози відповідно. Вони характеризуються накопиченням в лізосомах майже всіх тканин продуктів неповного розщеплення гетерополісахарідов і глікозаміногліканів. Спільними ознаками різних форм таких захворювань є зміна скелета, деформація суглобів, ураження печінки, селезінки, серця, кровоносних судин, затримка розумового і фізичного розвитку.

До ензимопатіях вуглеводного обміну відносяться також такі захворювання, як галактоземія, есенціальна фруктозурия, спадкова Непером-ності фруктози, недостатність дисахаридаз.

Причиною галактоземии може бути дефект одного з трьох ферментів: галактокінази, галактозо-1-фосфатуріділтрансферази і УДФ-галактози-4-епімерази. При дефекті галактокінази підвищується концентрація галактози в крові, що супроводжується галактозурія. В результаті утворення катаракти погіршується зір.

Найбільш вивченим є дефіцит галактозо-1-фосфатуріділ-трансферази. Захворювання проявляється вже в перші дні і тижні після народження. Новонароджені неохоче приймають молоко, спостерігається блювота, роздутий живіт, диспепсія, гіпоглікемія, печінка і селезінка збільшуються. Катаракта проявляється не раніше 3-го тижня і поступово призводить до повної сліпоти. З харчування необхідно виключити продукти, що мають в своєму складі галактозу (в першу чергу молоко, що містить дисахарид лактозу).

Есенціальна (сімейна) фруктозурия обумовлена ​​дефіцитом ферменту фруктокінази, що каталізує перетворення фруктози в фруктозо-1-фосфат. Надходить в організм фруктоза НЕ фосфорилируется, накопичується в крові і виводиться з сечею.

Накопичення при цьому субстрат (фруктоза) не є токсичним для організму, продукт блокованої реакції (фруктозо-1-фосфат) може синтезуватися обхідним шляхом. Таке порушення не призводить до тяжких наслідків. Сімейна фруктозурия протікає безсимптомно і виявляється випадково.

Більш важким порушенням є вроджена (спадкова) непереносимість фруктози. Причиною захворювання є дефіцит ферменту фруктозо-1-фосфатальдолази, що каталізує реакцію розщеплення фруктозо-1-фосфату на глицеральдегид і діоксиацетонфосфат:

Субстрат (фруктозо-1-фосфат) накопичується в організмі і токсично діє, зокрема, гальмує активність фосфоглюкомутази, що перетворює глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат. Це призводить до гальмування розпаду глікогену на етапі глюкозо-6-фосфату і подальшому розвитку гіпоглікемії, посилення мобілізації ліпідів. При перекладі дітей на змішане або штучне харчування після прийому фруктового соку і фруктів виникають слабкість, тремтіння, судоми, пітливість, блювота, порушення свідомості. Непереносимість фруктози протікає важко і здатна викликати смертельний результат.

При рідкісному спадковому захворюванні есенціальною пентозуріі в сечі з'являється велика кількість L -ксілулози (до 4 г / добу), обумовлено дефектом ферменту L -ксілулозоредуктази, необхідного для відновлення L -ксілулози в ксилитол. Істотні клінічні прояви відсутні.

Недостатність дисахаридаз (лактази, сахарази, мальтази і ізомальтази) призводить до порушення кишкового всмоктування дисахаридів, диспепсії, посиленню процесів бродіння в кишечнику, посиленню перистальтики і порушення всмоктування води. При природженому дефіциті лактази симптоми з'являються вже після перших прикладань новонароджених до грудей. Дорослі люди з недоліком лактази відчувають метеоризм і діарею в результаті вживання молока.

До ензимопатіях з в р про ж буд е н н и м і н а р у ш е н і я м і л і п і д н о г о о б м е н а відносяться сфінголіпідози, хвороба Рефсума, гіперпропіонемія. метилмалонова ацидурия і ін.

Сфінголіпідози виникають через відсутність лізосомних ферментів, які беруть участь в процесі розпаду сфинголипидов, що впливає на процеси розвитку структури центральної нервової системи і може призвести до летального результату. При сфінголіпідози можуть спостерігатися дефекти b -глюкозідази, сфінгомієлінази, a - і b -галактозідаз та інших ферментів. Наприклад, хвороба Німана - Піка обумовлена ​​спадковим дефектом сфінгомієлінази. Спостерігається збільшення печінки і селезінки, розумова відсталість, летальний результат в ранньому віці.

Гіперпропіонемія виникає внаслідок дефекту пропіоніл-КоА-карбоксилази. У крові накопичується пропіонова кислота, яка виводиться в великих кількостях з сечею у вигляді натрієвої солі. Стан покращується при введенні великих доз біотину.

Причиною метилмалоновой ацидурія є дефект-КоА-мутази. У цьому випадку порушується перетворення-КоА в сукцинил-КоА. Метілмалонат накопичується в крові і виділяється з сечею. У деяких випадках стан вдається поліпшити призначенням великих доз вітаміну В12.

Недостатність ліпопротеінліпази проявляється в дитинстві симптомами, що вказують на накопичення жирів в різних органах і тканинах: в шкірі (ксантоматоз), в печінці (гепатомегалія), а також болями в області живота (симптом, що супроводжує гіперхіломікронемія).

Дефект ЛХАТ призводить до накопичення неетеріфіцірованних холестерину в тканинах, наслідком чого є передчасне розвиток атеросклерозу, помутніння рогової оболонки очей, пошкодження нирок, анемія.

При генетичному дефекті карнітин-ацілтрансферази порушується процес b- окислення жирних кислот, що є найважливішим джерелом енергії в працюючих м'язах в аеробних умовах.

Швидкість b- окислення жирних кислот може знизитися також внаслідок дефекту ферменту ацил-КоА-дегідрогенази. Для дітей грудного віку на відміну від дорослих b -Окислення жирних кислот, одержуваних з грудним молоком, є основним джерелом енергії. У дітей з дефектом даного ферменту зменшується швидкість b -Окислення жирних кислот, глюкоза використовується в більшій мірі, ніж при нормальному метаболізмі, в результаті розвивається гіпоглікемія. Цей стан є раптової причиною дитячої смертності більш ніж в 10% випадків.

Е н з і м о п а т і й. п р и в о д я щ і е до н а р у ш е н н я про б м е н а б е л ь к о в і а м і н о к і з л о т, відносяться до досить поширених видів спадкових порушень метаболізму. При спадковому захворюванні фенілкетонурії (фенилпировиноградной олігофренії) порушується перетворення фенілаланіну в тирозин внаслідок дефекту ферменту фенілаланін-4-монооксигенази. У крові підвищується концентрація фенілаланіну і побічних продуктів його перетворення - фенілпірувата і феніллактата, токсичних для клітин мозку. Крім того, виникає дефіцит нейромедіатора норадреналіну в нервовій тканині, попередником якого є тирозин:

Алкаптонурия - захворювання, обумовлене дефектом ферменту гомогентізат-1,2-діоксигенази, який бере участь в процесі обміну тирозину. У крові накопичується гомогентізіновая кислота, яка виводиться з сечею; при дотриманні на повітрі сеча темніє внаслідок утворення чорного пігменту алкаптона.

Відомо близько двох десятків спадкових захворювань, обумовлених порушенням обміну амінокислот. Діагностика таких ензимопатія можлива тільки за допомогою методів клінічної ензимології.

Н а р у ш е н і я про б м е н а п у р і н о в и х і п і р и м і д и н о в и х о з н о в а н і й, обумовлені ензимопатії , призводять до розвитку таких патологій, як синдром Леша - Ніхена, оротовая ацидурия, імуно-дефіцитні стану.

Синдром Леша - Ніхена - спадкове захворювання, причиною якого є дефект ферменту гуанінгіпоксантінфосфорібозіл-трансферази, що каталізує перетворення гуаніну в ГМФ і гіпоксантину в ІМФ. Захворювання клінічно проявляється церебральним паралічем, розумовою відсталістю, аутоагрессией, покаліченням, вираженої гіперурикемією (підвищенням концентрації сечової кислоти в плазмі крові).

При генетичному дефекті аденозіндезамінази у дітей в період до двох років спостерігається важкий комбінований імунодефіцит, пов'язаний з порушеннями дозрівання і проліферації Т-і В-лімфоцитів, зі слабким імунною відповіддю на антиген (зменшення освіти плазматичних клітин). Дефект аденозіндезамінази виявляється в багатьох тканинах, але патологічні наслідки розвиваються головним чином в лімфоцитах. Недорозвинені тимус і лімфатичні вузли. Діти схильні до бактеріальних, вірусних та грибкових хвороб, зазвичай вмирають до дворічного віку в результаті пошкодження бронхолегеневої системи і дисплазії кісткового мозку.

Вроджена оротовая ацидурия характеризується зниженням активності двох ферментів: оротатфосфорібозілтрансферази або оротіділатдекарбоксілази. Розвивається дефіцит піримідинових нуклеотидів, так як в організмі немає обхідних шляхів їх синтезу. У дитячому віці для хворих характерні відставання в розумовому і фізичному розвитку, мегалобластична анемія, накопичення і виділення з сечею оротової кислоти. Захворювання легко піддається лікуванню уридин. При відсутності лікування пацієнти піддаються частих інфекцій.

Спадкові захворювання, зумовлені н е д о с т а т о ч н о с т ь ю ф е р м е н т о в, у ч а с т в у ю щ і х в м е т о б о л і з м е п о р ф і р і н о в і з і н т е з е р е м а, називаються Порфирій. Існує кілька типів Порфирій, що характеризуються накопиченням в організмі і підвищеним виділенням порфиринов і їх попередників.

Відомі н а з л е д с т в е н н и м е т о б о л і ч е с к и ї н а р у ш е н і я, обумовлені недоліком кожного з п'яти ферментів, які каталізують-щих в печінки окремі стадії процесу з і н т е з а м о ч е в і н и. Оскільки в циклі мочевінообразованія аміак перетворюється в нетоксичну сечовину, всі порушення її синтезу викликають аміачне отруєння. Клінічними симптомами є блювота (у дітей), відраза до багатих білками продуктів, порушення координації рухів, дратівливість, сонливість, розумова відсталість. Значне поліпшення спостерігається при обмеженні білка в дієті, при цьому можуть бути запобігти порушення мозкової діяльності.

Рівень активності ферментів в плазмі крові знаходиться під контролем природних інгібіторів білкової природи. Виявлено спадковий дефіцит білкових інгібіторів протеолізу (зокрема, a1 -анти-трипсину і a1 - антіпротеінази), що призводить до розвитку захворювань бронхо-легеневого дерева і неонатального гепатиту, який здатний викликати цироз печінки. a1-антитрипсину є інгібітором трипсину та інших протеаз, які з місця свого утворення (клітини підшлункової залози) можуть потрапляти в кров. Недостатність a1-антитрипсину і
a1 - антіпротеінази уможливлює розщеплення структур сполучної тканини під дією трипсину і еластази, причому особливо уражається сполучна тканина легенів, де перш за все руйнуються міжальвеолярні перегородки. У легких замість окремих альвеол утворюються великі порожнини, здатність яких до газообміну понижена унаслідок малої площі поверхні. Розвивається емфізема легенів, в тому числі і у молодих людей (20 - 30 років). Яка збільшує фактором при цьому є куріння, оскільки компоненти тютюнового диму окислюють тіолову групу цистеїну в активній ділянці молекули a1-антитрипсину, що знижує активність присутнього в невеликій кількості ферменту.