Система згортання крові 1

СИСТЕМА згортання крові

Здатність крові згортатися з утворенням згустку в просвіті кровоносних судин при їх пошкодженні була відома з незапам'ятних часів. Створення першої наукової теорії згортання крові в 1872 р належить А.А. Шмідту. Спочатку вона зводилася до наступного: згортання крові - ферментативний процес; для згортання крові необхідна присутність трьох речовин: фібриногену, фібрінопластіческого речовини і тромбіну. В ході реакції, що каталізується тромбіном, перші два речовини, з'єднуючись між собою, утворюють фібрин. Циркулює в судинах кров не згортається через відсутність в ній тромбіну. В результаті подальших досліджень А.А. Шмідта і його школи, а також Моравіца, Гаммарстена, Спіро і ін. Було встановлено, що утворення фібрину відбувається за рахунок одного попередника - фібриногену. Профермент тромбіну є протромбин, для процесу згортання необхідні тромбокінази тромбоцитів і іони кальцію. Таким чином, через 20 років після відкриття тромбіну була сформульована класична ферментативна теорія згортання крові, яка в літературі отримала назву теорії Шмідта-Моравіца. Протромбін переходить в активний фермент тромбін під впливом тромбокінази, що міститься в тромбоцитах і звільняється з них при руйнуванні кров'яних пластинок, і іонів кальцію (I фаза). Потім під впливом утворився тромбіну фібриноген перетворюється на фібрин (II фаза). Порівняно проста по своїй суті теорія Шмідта-Моравіца надалі надзвичайно ускладнилася, обросла новими відомостями, «перетворивши» згортання крові в дуже складний ферментативний процес.

Сучасні уявлення про згортання крові

При пошкодженні кровоносної судини кровотеча може тривати різний час. Якщо посудина невеликий, то кровотеча швидко припиняється, відбувається гемостаз. Виділяють 4 фази гемостазу.

Перша фаза - скорочення пошкодженої судини.

Друга фаза - утворення в місці пошкодження пухкої тромбоцитарної пробки, або білого тромбу. Наявний в ділянці пошкодження судини колаген служить сполучною центром для тромбоцитів. При агрегації тромбоцитів звільняються вазоактивні аміни, наприклад серотонін і адреналін, а також метаболіти простагландинів, наприклад тромбоксан, які стимулюють звуження судин.

Третя фаза - формування червоного тромбу (кров'яний згусток).

Четверта фаза - часткове або повне розчинення згустку.

Розрізняють три типи тромбів, або згустків. Білий тромб утворюється з тромбоцитів і фібрину; в ньому відносно мало еритроцитів. Формується він у місцях пошкодження судини в умовах високої швидкості кровотоку (в артеріях). Другий вид тромбів - дисеміновані відкладення

фібрину в дуже дрібних судинах (в капілярах). Третій вид тромбів - червоний тромб. Він складається з еритроцитів і фібрину. Морфологія червоного тромбу подібна до морфологією згустків, що утворюються в пробірці. Червоні тромби формуються in vivo в областях уповільненої кровотоку при відсутності патологічних змін в стінці судини або на зміненої стінки судини слідом за ініціює тромбоцитарной пробкою.

Встановлено, що в процесі згортання крові беруть участь компоненти плазми, тромбоцитів і тканини, які називаються факторами згортання крові. Фактори згортання, пов'язані з тромбоцитами, прийнято позначати арабськими цифрами (1, 2, 3 і т.д.), а фактори згортання,

що знаходяться в плазмі крові, - римськими цифрами (I, II, III і т.д.).

Фактори плазми крові

Фактор I (фібриноген) - найважливіший компонент системи згортання крові, так як біологічної сутністю процесу згортання крові є утворення фібрину з фібриногену. Фібриноген складається з 3 пар неідентичних поліпептидних ланцюгів, які пов'язані між собою дисульфідними зв'язками. Кожна ланцюг має олігосахарідним групу. З'єднання між білкової частиною і вуглеводними компонентами здійснюється за допомогою зв'язку залишку аспарагіну з N-ацетилглюкозамін. Загальна довжина молекули фібриногену 46 нм, мовляв. маса 330000-340000. Синтезується даний білок в печінці, концентрація його в плазмі кровічеловека становить 8,2-12,9 мкмоль / л.

Фактор II (протромбін) є одним з основних білків плазми крові, що визначають згортання крові. При гидролитическом розщепленні протромбіну утворюється активний фермент згортання крові - тромбін. Концентрація протромбіну в плазмі крові 1,4-2,1 мкмоль / л. Він є глікопротеїном, який містить 11-14% вуглеводів, включаючи гексози, гексозаміни і нейрамінової кислоту. За електрофоретичної рухливості протромбин відноситься до α2-глобулінів, має мовляв. масу 68000-70000. Розміри великої і малої осей його молекули відповідно 11,9 і 3,4 нм. Ізоелектрична точка очищеного протромбіну лежить в межах рН від 4,2 до 4,4. Синтезується даний білок в печінці, в його синтезі бере участь вітамін К. Одна зі специфічних особливостей молекули протромбіну - здатність зв'язувати 10-12 іонів Са2 +, при цьому наступають конформаційні зміни молекули белка.Превращеніе протромбіну в тромбін пов'язано з різкою зміною молекулярної маси білка (з 70000 до 35000). Є підстави вважати, що тромбін є великим фрагментом молекули протромбіну.

Фактор III (тканинний фактор, або тканинний тромбопластин) образуетсяпрі пошкодженні тканин. Це комплексне з'єднання ліпопротеіновойпріроди, відрізняється дуже високою мовляв. масою - до 167 млн.

Фактор IV (іони Са2 +). Відомо, що видалення з крові іонів Са2 + (осадження оксалатом або фторидом натрію), а також переклад іонів Са2 + в неіонізовану стан (за допомогою цитрату натрію) попереджає згортання крові. Слід також пам'ятати, що нормальна швидкість згортання крові забезпечується лише оптимальними концентраціями іонів Са2 +. Для згортання крові людини, декальцінірованний за допомогою ионообменников, оптимальна концентрація іонів Са2 + визначена в 1,0-1,2 ммоль / л. Концентрація іонів Са2 + вище і нижче оптимальної обумовлює уповільнення процесу згортання. Іони Са2 + грають важливу роль майже на всіх фазах (стадіях) згортання крові: вони необхідні для утворення активного чинника X і активного тромбопластину тканин, беруть участь в активації проконвертина, освіті тромбіну, лабилизации мембран тромбоцитів і в інших процесах.

Фактор V (проакцелерін) відноситься до глобулиновой фракції плазми крові. Він є попередником акцелеріна (активного чинника). Фактор V синтезується в печінці, тому при ураженні цього органу може виникнути недостатність проакцелеріна. Крім того, існує вроджена недостатність в крові фактора V, яка носить назву Парагемофілія і являє собою одну з різновидів геморагічного діатезу.

Фактор VII (антіфібрінолізін, проконвертин) - попередник конвертіна. Механізм утворення активного конвертіна з проконвертина вивчений мало. Біологічна роль фактора VII зводиться насамперед до участі в зовнішньому шляху згортання крові. Синтезується фактор VII в печінці за участю вітаміну К. Зниження концентрації проконвертина в крові спостерігається на більш ранніх стадіях захворювання печінки, ніж зниження рівня протромбіну і проакцелеріна.

Фактор VIII (антигемофільних глобулін А) є необхідним компонентом крові для формування активного чинника X. Він дуже лабилен. При зберіганні цитратной плазми його активність знижується на 50% за 12 год при температурі 37 ° С. Вроджена вада фактора VIII

є причиною важкого захворювання - гемофілії А - найбільш частою форми коагулопатії.

Фактор IX (антигемофільний глобулін В, Крістмас-фактор) бере участь в утворенні активного чинника X. Геморагічний діатез, викликаний недостатністю фактора IX в крові, називають гемофілію В. Зазвичай при дефіциті фактора IX геморагічні порушення носять менш виражений характер, ніж при недостатності фактора VIII .

Фактор X (фактор Стюарта-Прауера) названий за прізвищами хворих, у яких був вперше виявлений його недолік. Він відноситься до α-глобулінів, має мовляв. масу 87000. Фактор X бере участь в утворенні тромбіну з протромбіну. У пацієнтів з недоліком фактора X збільшено час згортання крові, порушена утилізація протромбіну. Клінічно недостатність фактора X виражається в кровотечах, особливо після хірургічних втручань або травм. Фактор X синтезується клітинами печінки; його синтез залежить від вмісту вітаміну К в організмі.

Фактор XI (фактор Розенталя) - антигемофільний фактор білкової природи. Недостатність цього фактора при гемофілії С була відкрита в 1953 р Розенталь. Фактор XI називають також плазмовим попередників тромбопластина.

Фактор XII (фактор Хагемана) бере участь в пусковому механізмі згортання крові. Він також стимулює фібринолітичну активність, кінінову систему і деякі інші захисні реакції організму. Активація фактора XII відбувається перш за все в результаті взаємодії його з різними «чужорідними» поверхнями: шкірою, склом, металом і ін. Природжений недолік даного білка викликає захворювання, яке назвали хворобою Хагемана на прізвище першого обстеженого хворого, який страждав цією формою порушення згортання функції крові: збільшений час згортання крові при відсутності геморагії.

Фактор XIII (фібрінстабілізірующій фактор) є білком плазми крові, який стабілізує утворився фібрин, тобто бере участь в утворенні міцних міжмолекулярних зв'язків в фібрин-полімер. Мовляв. маса 330000-350000. Білок складається з трьох поліпептидних ланцюгів, кожна з яких має мовляв. масу 110000.

Крім факторів плазми крові і тканин, в процесі згортання крові беруть участь чинники, пов'язані з тромбоцитами. В даний час відомо близько 10 окремих факторів тромбоцитів. Наводимо деякі з них.

Фактор 1 тромбоцитів є адсорбований на поверхні тромбоцитів проакцелерін; з тромбоцитами пов'язано близько 5% всього проакцелеріна крові.

Фактор 3 - один з найважливіших компонентів системи згортання крові. Разом з рядом факторів плазми він необхідний для утворення тромбіну з протромбіну.

Фактор 4 є антігепарінового фактором, гальмує антітромбо-пластіновое і антітромбіновой дію гепарину. Крім того, фактор 4 бере активну участь в механізмі агрегації тромбоцитів.

Фактор 8 (тромбостенін) бере участь в процесі ретракции фібрину, дуже лабилен, володіє АТФазной активністю. Звільняється при склеюванні і руйнуванні тромбоцитів в результаті зміни фізико-хімічних властивостей поверхневих мембран.

«Зовнішній» і «внутрішній» шляху згортання крові

Антизсідальної системи крові

Кров в живому організмі знаходиться в рідкому стані, незважаючи на наявність дуже потужної системи згортання. Численні дослідження, спрямовані на з'ясування причин і механізмів підтримки крові в рідкому стані під час циркуляції її в кров'яному руслі, дозволили в значній мірі з'ясувати природу протизгортаючої системи крові. Виявилося, що в освіті її, так само як і в формуванні системи згортання крові, бере участь ряд факторів плазми крові, тромбоцитів і тканин. До них відносять різні антикоагулянти: антітромбопластіни, Антитромбін, а також фібринолітичну систему крові. Вважається, що в організмі існують специфічні інгібітори для кожного фактора згортання крові (антіакцелерін, антіконвертіні ін.). Зниження активності цих інгібіторів підвищує згортання крові і сприяє утворенню тромбів. Підвищення активності інгібіторів, навпаки, ускладнює згортання крові і може супроводжуватися розвитком геморагії. Поєднання явищ розсіяного тромбозу і геморагії може бути обумовлено порушенням регуляторних взаємин іантизсідальної систем. У кровоносних судинах є хеморецептори, здатні реагувати на появу в крові активного тромбіну. Хеморецептори пов'язані з нейрогуморальним механізмом, який регулює утворення антикоагулянтів. Таким чином, якщо тромбін з'являється в циркулюючої крові в умовах нормального нейрогуморального контролю, то в цьому випадку він не тільки не викликає згортання крові, але, навпаки, рефлекторно стимулює утворення антикоагулянтів і тим самим виключає згортає механізм. Найбільш швидко діючими компонентами протизгортаючої системи є Антитромбін. Вони відносяться до так званим прямим антикоагулянтів, так як знаходяться в активній формі, а не у вигляді попередників. Припускають, що в плазмі крові існує близько шести різних антитромбіном. Найбільша антітромбіновой активність властива антитромбіну III; він сильно активується в присутності гепарину, що володіє великим негативним зарядом. Гепарин здатний зв'язуватися зі специфічним катіонних ділянкою антитромбіну III, викликаючи конформаційні зміни його молекули. В результаті цієї зміни антитромбін III набуває можливість зв'язуватися з усіма серинові протеазами (більшість факторів згортання крові являють собою серинові протеази). В системі згортання крові антитромбін III пригнічує активність тромбіну, факторів IXa, Xa, XIa і ХIIа. Відомо, що невелика кількість гепарину знаходиться на стінках судин, внаслідок цього знижується активація «внутрішнього» шляху згортання крові. У осіб зі спадковою недостатністю антитромбіну III спостерігається схильність до утворення тромбів. Гепарин часто використовується в якості препарату, що запобігає згортання крові. Дія гепарину в разі його передозування можна усунути зв'язуванням його поруч речовин - антагоністів гепарину. До них відноситься перш за все протамин (протаміну сульфат). Протамін - сильно катіонний поліпептид, конкурує з катіонними ділянками антитромбіну III за зв'язування з Поліаніонна гепарином. Не менш важливо застосування так званих штучних антикоагулянтів. Наприклад, вітамін К стимулює синтез в печінці протромбіну, проакцелеріна, проконвертина, фактора X; для зниження активності системи згортання крові призначають антикоагулянти типу антивитаминов К. Це перш за все дикумарин, неодікумарін, пелентан, синкумар і ін. Антивітаміни До гальмують в клітинах печінки синтез перерахованих раніше факторів згортання крові. Цей спосіб впливу дає ефект не відразу; а через кілька годин або навіть днів.

В організмі існує потужна фибринолитическая система, що забезпечує можливість розчинення (фібриноліз) сформувалися кров'яних згустків - тромбів. Ретрагірованний згусток фібрину в організмі людини і тварин під впливом протеолітичного ферменту плазми крові - плазміну піддається поступовому розсмоктуванню з утворенням ряду розчинних у воді продуктів гідролізу - пептидів. У нормі плазмин знаходиться в крові у формі неактивного попередника - плазміногену. Перетворення плазміногену в плазмін супроводжується відщепленням від поліпептидного ланцюга 25% амінокислотних залишків. Каталізується ця реакція як активаторами крові, так і активаторами тканин *. Провідна роль в цьому процесі належить кров'яним активаторам. У нормі активність кров'яних активаторів плазміногену дуже низька, тобто вони знаходяться в основному в формі проактіваторов. Вельми швидке перетворення кров'яного проактіватора в активатор плазміногену відбувається під впливом тканинних лізокіназ, а також стрептокінази. Стрептокиназа виробляється гемолітичним стрептококом і в звичайних умовах в крові відсутній. Однак при стрептококової інфекції можливе утворення стрептокінази у великій кількості, що іноді призводить до посиленого фибринолизу і розвитку геморагічного діатезу. Необхідно також мати на увазі, що поряд з фібринолітичної системою крові людини є і система антифібринолітиками. Вона складається з різних антікіназ, антиплазміну та інших антіактіваторов. У практичній медицині в лікувальних цілях ферментні препарати і їх інгібітори широко використовуються при порушенні іантизсідальної систем крові. Так, при тромбоемболічної хвороби застосовують ферменти, що сприяють або лизису утворився тромбу, або зниження підвищеного згортання крові. При станах, що супроводжуються розвитком фібринолізу, використовуються інгібітори ферментів. Дослідження останніх років дають підставу вважати, що введення плазміну в поєднанні з гепарином (антитромбіном) може бути ефективним не тільки при лікуванні тромбозу легеневої артерії, тромбофлебіту, а й при лікуванні інфаркту міокарда, якщо вводити ці препарати в перші години після початку хвороби. Як фибринолитических препаратів при інфаркті міокарда можна використовувати також активатори плазміногену -урокіназу і стрептокиназу. Новий перспективний напрямок - використання іммобілізованих ферментів (стрептодеказа та ін.). Такі форми ферментів повністю зберігають каталітичну активність, дія їх в організмі триваліше, а антигенность знижена. Слід пам'ятати, що терапія тромболітичними препаратами вимагає добре організованого лабораторного контролю, так як протеолітичну дію плазміну не є строго специфічним тільки для фібрину - основного компонента тромбу: введення плазміну може спричинити розщеплення багатьох важливих для згортання крові речовин, що в свою чергу може привести до серйозних ускладнень, зокрема до розвитку геморагічного діатезу.