Протизапальний ефект глюкокортикоїдних гормонів
Протизапальний ефект глюкокортикоїдних гормонів.
До числа основних механізмів протизапальної дії глюкокортикоїдів можна віднести їх вплив на кількість і активність клітин, що беруть участь в реалізації запалення в бронхах і легенях, причому цей вплив їх досить різноманітно. Так, показано, що кортикостероїди знижують кількість циркулюючих в крові базофілів, еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів. Частково цей ефект пов'язаний з пригніченням факторів пригнічують гранулоцитопоез, таких як гранулоцити - макрофаги колонієстимулюючий фактор (ГМКСФ).
Крім того, кортикостероїди стимулюють вихід еозинофілів і, можливо, лімфоцитів з кров'яного русла і депо в периферичні тканини, в тому числі і в бронхо-легеневу, приводячи, таким чином, до зменшення їх кількості в крові. У зв'язку з цим еозінопеніческій і лімфопеніческій ефекти глюкокортикоїдів останнім часом пов'язують, в основному, ні з руйнуванням клітин в крові, а їх перерозподілом в тканинах організму.
Кількість огрядних клітин в слизовій бронхів вдруге зменшується під впливом глюкокортикоїдів. що пов'язують з ингибицией ними вивільнення факторів росту гладкої клітини, таких як інтерлейкін-3 і ГМКСФ.
Надалі під впливом глюкокортикоїдів пригнічується вихід більшості лейкоцитів із судинного русла в периферичні тканини і органи внаслідок інгібіції вивільнення хемоаттрактантов і цитокінів, що активують ендотелій судин, таких як інтерлейкін-1, фактор, некротизуючий пухлини. У той же час глюкокортикоїди стимулюють синтез неітрофілов в кістковому мозку, що призводить до збільшення вмісту неітрофілов в периферичної крові.
Крім того, глюкокортикоїди діють не тільки на рухливість лейкоцитів, а й також на різні їх функції. Встановлено, що вони підвищують синтез адренорецепторів, внаслідок чого посилюється адренергический відповідь, активізується аденилатциклаза, посилюється синтез ц-АМФ. Глюкокортикоїди також пригнічують дегрануляцию макрофагів, базофілів і тучних клітин, що доведено поки в експериментах на тваринах.
У всякому разі, показано зниження кількості рецепторів комплементу і активності моноцитів людини під впливом глюкокортикоїдів. Вони зменшують також проліферацію Т-лімфоцитів, знижують їх активність за рахунок пригнічення продукції інтерлейкіну-2.
В останні роки встановлено, що глюкокортикоїди зменшують кількість і знижують активність дендритних клітин в слизовій бронхів, що пригнічує активність запалення у відповідь на такі стимули, як алерген.
На субклітинному і молекулярному рівні механізм дії глюкокортикоїдів пояснюється їх впливом на генетичний апарат клітини. Вважається, що внаслідок своєї ліпофільності стероїди вільно проходять через клітинну мембрану і проникають всередину клітини, де зв'язуються з цитоплазматичними глюкокортикоїдними рецепторами. Далі комплекс глюкокортикоїд-рецептор проникає в ядро клітини, в якому він діє як фактор транскрипції, зв'язуючись зі специфічними, чутливими до нього областями ДНК. Ця взаємодія призводить до активації або пригнічення гена-мішені. В результаті цієї взаємодії зменшується або збільшується синтез матричної РНК (м-РНК), що, в свою чергу, призводить до підвищення продукції деяких медіаторів, ферментів та інших білків, включаючи ліпокортинів-1, ендонуклеази, нейтральну ендопептідазу, адренорецептори і до зниження продукції інших медіаторів, перш за все, цитокінів.
В даний час встановлено, що цитокіни відіграють провідну роль у формуванні і прогресуванні запального процесу при гострих і хронічних неспецифічних захворюваннях легенів, таких як бронхіальна астма і хронічна обструктивна хвороба легень. Тому активно ведеться пошук нових шляхів терапії, заснованої на впливі на цитокіни. Однак поки не вдалося створити специфічні цитокіни-інгібітори, які виявилися б у лікуванні запалення більш ефективними, ніж глюкокортикоїди.
В останні роки були виявлені нові механізми взаємодії глюкокортикоїдів з цитокінами. Відомо, що цитокіни діють на клітини шляхом, зміни транскрипції генів. Їх взаємодія з рецепторами на поверхні клітини призводить до активації факторів транскрипції, таких, як активатор протеїну-1 (АП-1) і ядерний фактор каппа-В (ЯФкБ). Ці чинники потім направляються в ядро клітини, де зв'язуються з ДНК (в принципі, таким же шляхом, як і комплекс глюкокортикоїд-рецептор) і впливають, таким чином, на синтез м-РНК і продукцію прозапальних протеїнів (цитокінів) в клітці. Виявилося, що комплекс глюкокортикоїд-рецептор може взаємодіяти безпосередньо як з АП-1, так і з ЯФкБ в ядрі, попереджаючи, таким чином, їх дія як фактор транскрипції ДНК і ефективно блокуючи вплив цитокінів на клітину.
Нещодавно було також показано, що дексаметазон стимулює продукцію 1 каппа-Б-альфа, білка, який зв'язується з ЯФкБ в цитоплазмі і попереджає його транслокацию в ядро клітини. Пригнічення транслокации ЯФкБ також веде до редукції вивільнення цитокінів і до зменшення вираженості запальної реакції.
Крім цитокінів, важлива роль у формуванні запального процесу в бронхо-легеневій апараті, при таких захворюваннях, як бронхіальна астма і хронічний обструктивний бронхіт, відводиться ейкозаноїдів, які синтезуються з мембранних фосфоліпідів шляхом активації каскаду ензимів, відомих як каскад арахідонової кислоти. До ейкозаноїдів відносяться такі біологічно активні речовини, як лейкотрієни, простагландини, тромбоксан і ліпоксіни. Лейкотрієни відносяться до числа найбільш потужних запальних медіаторів, що беруть участь в патогенезі різних захворювань бронхів і легенів. Відомо, що глюкокортикоїди інгібують вивільнення лейкотрієнів з клітин запалення. Механізм їх дії пояснюють стимуляцією синтезу білка липокортина-1, який блокує фермент фосфоліпазу А2, "запускає" метаболізм арахідонової кислоти.
Виявилося також, що глюкокортикоїди зменшують продукцію окису азоту, одного з агресивних чинників запалення, який виявляється у видихуваному повітрі при захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів. Окис азоту утворюється з L-аргініну базальними епітеліальними клітинами під впливом индуцируемой нітро-оксид-синтази. Глюкокортикоїди пригнічують активність цього ферменту за рахунок блокади цитокінів (інтерлейкіну-1-бета і фактора, некротизирующего пухлина-альфа), які індукують експресію нітро-оксид-синтази.
Таким чином, глюкокортикоїди володіють потужним ингибирующим ефектом на запальний процес завдяки широті і многоообра-зию механізмів дії на клітинному, субклітинному і молекулярному рівнях.
Тому дефіцит ендогенного кортизолу. з'являється у хворих, особливо з затяжними або хронічними формами запалення в бронхах і легенях, сприяє розвитку і прогресуванню запального процесу. Механізми розвитку глюкокортикоидной недостатності можуть бути різними, пов'язаними як з порушенням функції надниркових залоз, так і з вненадпочечніковой факторами.