Протипухлинна вакцина підвищує ефективність лікування онкологічних хворих

Г. П. Потебня, Г. С. Лісовенко, С. І. Ялкут, Л. І. Русанова
Інститут експериментальної патології, онкології, радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України

Успішне лікування онкологічних захворювань є центральною проблемою сучасної медицини. Стає все більш очевидним, що найдосконаліша стратегія лікування за допомогою хірургічної операції, застосування хіміопрепаратів, променевої терапії вимагає додаткових коштів і методів впливу. Ця закономірність пов'язана з властивостями самої пухлини, здатної поширюватися (метастазувати) далеко за межі первинного вогнища і володіє рядом переваг в обміні речовин в порівнянні з нормальними клітинами. Ці властивості забезпечують виживання пухлинних клітин при терапевтичному впливі і, відповідно, обмежують наші можливості в боротьбі з хворобою.

Звертає на себе увагу, що всі перераховані кошти онкології спрямовані безпосередньо на усунення пухлини. Разом з тим і сам організм веде боротьбу з економікою, що розвивається хворобою. На цей рахунок існує безліч доказів.

В організмі постійно відбувається оновлення клітин, і частина з них зазнає змін, які можуть стати джерелом розвитку пухлини. Але захисні сили організму своєчасно виявляють і усувають такі потенційно небезпечні (мутантні) клітини. Крім того, саме розвиток пухлини аж до її клінічного виявлення триває роками - до 15 років, всі ці роки організм пручається і стримує розвиток хвороби. Те ж саме відноситься і до ситуації, яка складається в організмі після хірургічного усунення пухлинного вогнища. Навіть у випадках відновлення (рецидиву) хвороби, цей термін може обчислюватися роками, тобто тривати набагато більше, ніж потрібно для відтворення пухлинної маси з уцілілих пухлинних клітин. Очевидно, що у всіх цих випадках активність захисних сил організму має найважливіше значення.

Здавалося б, такий висновок можна було зробити давно. І, дійсно, дослідження в цій області мають більш ніж столітню історію. Ще Пауль Ерліх, один з піонерів сучасної онкології, мріяв про створення протиракової вакцини, за прикладом вакцин проти збудників інфекційних захворювань. У 1924 році в Харкові вийшла книга С. І. Златогорова і А. В. Лавриновича «Вакцинотерапія і протеінотерапію», присвячена дослідженню вакцин і інших біостимуляторів для боротьби з онкологічними захворюваннями.

З тих пір в Україні зосереджені масштабні дослідження в цій області, спочатку під керівництвом Президента Академії наук України академіка О. О. Богомольця, а потім його учня академіка Р. Є. Кавецького. Багато з цих досліджень проводилися і проводяться в лабораторіях Інституту проблем онкології АН України (нині Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України). Ці дослідження українських вчених вилилися в самостійний напрям сучасної онкології, що отримала назву біотерапії раку.

Суть цього напряму полягає в пошуках засобів і методів впливу, що підсилюють захисні сили організму в боротьбі з раком. Сучасна наука більш повно представляє механізми взаємини пухлини і організму і може направлено впливати на цей процес. В першу чергу це відноситься до системи імунітету, за допомогою якої реалізується контроль за сталістю внутрішнього середовища організму. Імунологи задають собі питання: чому арсенал імунотерапії (вакцини, сироватки, цитокіни, інші чинники), який ефективно захищає організм при інфекційних хворобах, виявляється недостатнім для боротьби з пухлиною.

Причина криється в особливостях протипухлинного імунітету, який включає в себе дві лінії захисту з різними характеристиками і функціями. Перша лінія - природний (природний, неспецифічний) імунітет реагує на присутність в організмі чужорідного початку, в тому числі змінених (мутованих) клітин, які можуть служити потенційними джерелами розвитку пухлини. Друга лінія - адоптивний (специфічний) імунітет служить для реалізації імунної відповіді шляхом формування популяції (клона) лімфоїдних клітин, спрямованих на боротьбу з економікою, що розвивається пухлиною. На відміну від неспецифічного, адоптивний імунітет має характерні властивості: імунологічної пам'яттю по відношенню до конкретного пухлинного фактору (антигену) і здатністю до його розпізнаванню (тобто специфічністю), - в результаті чого формується і підтримується імунна відповідь і, в кінцевому рахунку, руйнуються пухлинні клітини.

Дія первинного імунітету постійно захищає організм, але в ряді випадків його функції виявляється недостатньо: при збільшенні кількості мутантних клітин в зв'язку з впливом канцерогенів, при старінні організму, стресах, хронічних запальних процесах, хворобах, що супроводжуються вторинними імунодефіцитами. В результаті перша лінія імунного захисту виявляється прорвана, мутантна клітка отримує можливість для неконтрольованого розмноження і формує злоякісну пухлину.

Тепер важливо зрозуміти, в чому причина недостатньої ефективності другої лінії захисту - специфічного імунітету. Багато в чому це пов'язано з властивостями пухлини, яка утворюється з тканин самого організму і тому не володіє достатнім ступенем чужорідність, властивої, наприклад, мікробним або вірусним факторам. Пухлинна клітина не містить білків, що не транскрибувати б генетичним кодом організму. Відмінність пухлинних антигенів полягає в тому, що вони притаманні ембріональним або незрілим клітинам і нехарактерні для клітин дорослої людини. Цього може бути достатньо для розпізнавання пухлинної клітини, але недостатньо для ефективного імунної відповіді. Ця закономірність доведена при дослідженнях пухлин, віддалених хірургічним шляхом: клітини, що примикають до пухлини лімфовузлів або лімфоїдні елементи, які проникають безпосередньо в тканину пухлини, мають найбільш високу цитотоксичною активністю. Звідси випливає висновок, що організм реагує на пухлину і намагається захищатися, але не в силах придушити розвиток хвороби.

Ще однією проблемою, з якою зіткнулися імунологи, є постійна мінливість антигенного набору пухлинних клітин, що, відповідно, обумовлює труднощі, пов'язані з формуванням ефективного імунної відповіді, який будується за принципом збігу ключа із замком. Генетична ідентичність всіх елементів імунної системи - макрофагів, що представляють пухлинний антиген, і лімфоцитів, що володіють цитотоксичними властивостями, служить найважливішою умовою, необхідною для реалізації імунної відповіді. Все це призводить до того, що організм «запізнюється» з відповіддю стосовно зростаючої пухлини, і сила цієї відповіді виявляється недостатньою. При цьому розвивається пухлина вже не тільки пристосовується до організму, але і починає активно пригнічувати імунну систему господаря, продукуючи ряд негативних факторів.

Все це визначає проблеми, які стоять на шляху створення ефективних протипухлинних вакцин, і критерії для їх створення. Потрібно дотримуватися генетичну однорідність імунізують матеріалу, посиливши інтенсивність його впливу на імунну систему, а також знизити иммунодепрессивное вплив самої пухлини. Збіг цих факторів найбільш повноцінно проявляється в ситуації, пов'язаної з хірургічним видаленням пухлини. При цьому можна отримати АУТОЛОГІЧНОЇ (тобто власний) пухлинний матеріал і усунути масу пухлинних клітин. Були й продовжують вживатися спроби отримати гетерологічние пухлинну вакцину, зокрема, шляхом виділення пухлинних фрагментів (пухлинних пептидів) зі специфічною антигенну активність. З вищевикладених причин (різноманітної мінливості пухлинних клітин) ці дослідження до сих пір не дали переконливого практичного результату. Це відноситься і до інших способів посилення імунної відповіді: використання моноклональних антитіл, клітинних чинників - інтерлейкінів. Крім іншого, вкрай важлива технологічна і економічна можливість використання цих методів, а також можливість ускладнень терапії у самого хворого. Ці питання далекі від остаточного вирішення і служать величезною перешкодою для широкого використання перерахованих методів в клініці.

Як і в інших областях досліджень, актуальність яких диктується самим життям, розраховані на перспективу експериментальні роботи поєднуються з запитами практики: пошуком засобів і методів, здатних надати безпосередню допомогу хворим. Такими засобами є протипухлинні аутовакцини, які відповідають усім перерахованим вище вимогам. Мета їх застосування полягає в тому, щоб викликати у хворого розвиток довгострокової імунної реакції, яка пригнічує або стримує розвиток пухлинного процесу.

Слід підкреслити, що в даний час у всіх країнах з розвиненою онкологічної допомогою аутовакцина є єдиним засобом специфічної імунотерапії раку. За останнє десятиліття в науковій літературі з'явилися звіти про результати використання різних вакцин (за технологією виготовлення і складу компонентів), що дає можливість їх порівняння з даними вітчизняних вчених. У науково-дослідних установах України, в першу чергу Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України (ІЕПОР), дослідження в області створення аутовакцин проводяться більше 20 років, а перші дані про результати використання таких вакцин в клініці отримані ще на початку 80-х років.

Матеріалом для виготовлення аутовакцини служить пухлинна тканина, отримана безпосередньо від хворого під час операції і оброблена відповідним чином з метою підвищення її імуногенності (антигенности).

Аутовакцина входить до складу комплексної протирецидивної і антиметастатичної профілактики і терапії, підвищує її ефективність (кількість безрецидивну випадків, подовження безрецидивного періоду, збільшення тривалості життя хворих).

В результаті застосування вакцини стимулюється активність протипухлинного імунітету. Використання вакцини в післяопераційний період викликає повну або часткову девіталізацію пухлинних клітин і таким чином запобігає або уповільнює розвиток метастазів і рецидивів.

Всі ці факти були отримані в численних експериментах і давали сумарний результат - після триразової імунізації вакциною стійкість експериментальних тварин до подальшого розвитку пухлинного процесу (перевивку пухлинного матеріалу того ж походження, що і матеріал вакцини) зростала на 80-100%.

Результати експериментальних досліджень, що проводилися протягом ряду років в ІЕПОР НАН України, призвели до створення першої з декількох наступних поколінь протипухлинних вакцин, запропонованої для клінічних випробувань. Основна частина цих досліджень проводилася в клініках Інституту онкології АМН України. У 80-ті роки детальне вивчення параметрів вакцинації і незалежна оцінка отриманих даних проводилася на базі українського онкологічного наукового центру (м.Київ). Результати повністю підтвердили високу ефективність запропонованої вакцини. Необхідно відзначити, що дослідження на етапі клінічної апробації проводилися з використанням рандомізації - методу математичної статистики, що забезпечує такий підбір хворих, щоб контрольна група (в даному випадку без застосування вакцини) нічим не відрізнялася від експериментальної (т. Е. Із застосуванням вакцини), окрім самого методу лікування. Новизна даного методу лікування і ефективність його використання були підтверджені патентами України на спосіб отримання оригінальної протипухлинної вакцини і її застосування в комплексній терапії онкологічних хворих. В даний час доведено ефективність протипухлинної вакцини у кількох сотень хворих на онкологічні захворювання: рак легені, кишечника, шлунку, молочної залози.

Показання до клінічного застосування такі: вакцина призначена для лікування онкологічних захворювань I-III стадії після хірургічного видалення пухлини з метою профілактики рецидивів і метастазів пухлинного процесу. Перше введення вакцини проводиться, як правило, на 10-14 день після операції в залежності від перебігу післяопераційного періоду і проведеної терапії. Повний курс лікування складається з 3-х ін'єкцій з інтервалом 7 діб та подальшої ревакцинації через 1 і 6 місяців. Вакцина вводиться підшкірно в певні точки вздовж хребта. При проведенні перед- і післяопераційних курсів променевої або хіміотерапії введення аутовакцини починають через 18-21 день після закінчення цих курсів.

У процесі клінічного використання не відзначено алергічних реакцій на введення вакцини і появи інфільтратів у місці введення. Приблизно у 25% хворих відзначені нерізкі температурні реакції на введення вакцини, легко купирующиеся одноразовим прийомом парацетамолу, іноді - незначна хворобливість в місці введення.

Проблема полягає в тому, як посилити наявний потенціал на підставі стандартних вимог, що включають: а) безпеку використання і відсутність побічних ефектів при застосуванні вакцин; б) статистично значущі результати, які переконують в клінічній ефективності вакцинотерапии. На вирішення цих завдань спрямовані дослідження, що проводяться в даний час в ІЕПОР. Зараз це вакцини другого і третього поколінь, що володіють більш високим імуногенним потенціалом і безпечні в застосуванні.

Використання протипухлинної аутовакцини є хорошим прикладом практичного використання досягнень науки. Як і будь-який інший метод лікування онкологічних захворювань, застосування аутовакцини аж ніяк не вичерпує проблему. Але це дієвий крок в підвищенні ефективності профілактики та лікування онкологічних захворювань.