Оральна гормональна контрацепція

Створення гормональної контрацепції стало новою віхою в попередженні вагітності. Ще в другій половині минулого століття було відзначено, що під час вагітності припиняється дозрівання фолікулів, тобто в цей період стає неможливою повторна вагітність. Виходячи з цього, Хаберландт ще в перші роки нашого століття рекомендував як метод гормональної стерилізації застосування екстракту яєчників. Він встановив, що імплантація тканини яєчника і плацентарної тканини від вагітних тварин приводить до стерильності. З цього часу до появи першого наукового повідомлення пройшло майже 20 років. Шмідт в 1929 році за допомогою екстракту жовтого тіла зумів попередити овуляцію у щурів, таким чином, підтвердивши, що при наявності жовтого тіла овуляція не розвивається.

Відкриття статевих гормонів, спочатку в 1929 році естрогену, а потім прогестерону, ізольованого в 1934 році Гутенахтом, було новим етапом у розвитку контрацепції. Гутенахт довів блокуючу дію прогестерону на розрив фолікулів. Слідом за цим з'явилася велика кількість повідомлень про фізіологічні діях цих гормонів. В якості основного речовини для синтезу статевих стероїдів почали використовувати екстракт мексиканського солодкового кореня. Першим отримав напівсинтетичне похідне прогестерону (норетистерон) Джерарассі (Djerarassi). Одночасно з Джерарассі, але незалежно від нього, Колтон сінтетізіровал норетінодрел.

Ці два препарати, що володіють прогестерону-подібним ефектом, отримали назву гестагенів (гестаген, прогестин). У середині 50-их років було проведено ряд експериментів на тваринах, результати яких дозволили встановити біологічні властивості прогестинів.

У 1956 році в Пуерто-Ріко почалися перші клінічні дослідження норстероидов. Вони підтвердили антіовуляторное дію прогестинів. Результати були повідомлені Рок та співробітниками. Пінкус і співробітники однозначно довели наявність у норетінодрела і местранола 100% -го ефекту відносно попередження вагітності.

До першої генерації оральних контрацептивів відносилися створений в 1960 році компанією Шерінг (США) Еновід, а потім і Інфекундин, випущений фірмою Гедеон Ріхтер А.О в 1967 році. Всі вони мають тепер лише історичне значення і не виробляються. Вилучення з обігу інфекундін відбулося з ініціативи самого заводу в 1982 році.

Розрізняють дві основні групи гестагенів, що використовуються в пероральних контрацептивних препаратах: естрани (наприклад, норетінодрел, диацетат етінодіола) і гону (наприклад, левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат і гестаден). Найважливішими побічними діями гестагенов є наступні: зменшення толерантності до глюкози (що має особливе значення при використанні даних препаратів у хворих на цукровий діабет), підвищення артеріального тиску, підвищення маси тіла. небажані зміни в складі ліпідів, посилення росту волосся і депресія. Виникнення деяких з цих побічних явищ пояснюється також андрогенів та минералкортикоидная дією прогестинів.

Хоча побічні явища, викликані естрогенами, у препаратів II-го покоління стали менш частими, менш вираженими і як правило, оборотними, було визнано за доцільне подальше вдосконалення оральних гормональних контрацептивів з метою ще більшого зниження властивих їм побічних дій. Удосконалення відбувалося в двох напрямках. Перше з них полягало в створенні препаратів, що містять естрогени і гестагени в ще меншій кількості.

Серед препаратів III-го покоління до першої групи належать контрацептиви, що містять левоноргестрел. Левоноргестрел в мінімальній ефективній дозі був включений до складу фазових контрацептивних препаратів, розроблених вперше в США на початку 80-их років з метою найбільшою мірою наблизити склад цих препаратів до рівня гормонів під час фізіологічного менструального циклу.

Ця лінія розвитку препаратів досягла найбільшого розвитку зі створенням двофазних і трифазних оральних контрацептивів. Вони були розроблені і в Угорщині під назвами Антеовін і Три-Регол. Ці препарати, що містять найменшу дозу левоноргестрелу, не чинять дії на артеріальний тиск і толерантність до глюкози, не викликають змін в спектрі ліпідів. Можливо їх застосування в лікувальних цілях при звичайних вуграх. Антеовін і Три-Регол надають відмінне регулюючий вплив при маткових кровотечах. Індекс Перла при використанні Антеовін і Три-Реголу досягає середніх величин; за даними ряду досліджень, ці препарати надають сприятливу дію на епітелій шийки матки і піхви.

До другої групи належать препарати, що містять гестагени нового типу, синтезовані з метою зменшення властивих цим гормонам побічних дій. Їх випробування проводилися в Швейцарії, Голландії і США. Ці препарати отримали назву гестагенів III-го покоління, на відміну від левоноргестрела, якому властиво відносно велика кількість побічних дій. Щоб Новомосковсктелі краще могли зрозуміти історію розвитку контрацептивних препаратів, ми в подальшому будемо викладати їх фармакологічні властивості в порівнянні з левоноргестрелу.

Левоноргестрел був першим прогестином, створеним повністю синтетичним шляхом. Він, на відміну від так званих прогормонов, не вимагає для прояву своєї дії додаткових метаболічних перетворень. Біологічна доступність левоноргестрела становить 100%. У порівнянні з гестагенами III-го покоління левоноргестрел володіє сильнішим андрогенним, мінералокортикоїдної і глюкокортикоїдних ефектами. Але ці дії, в разі використання низьких доз левоноргестрелу в складі фазових контрацептивних препаратів клінічного значення не мають. Левоноргестрел, однак, в порівнянні з гестагенами III-го покоління справляє негативний вплив на ліпідний спектр крові.

Незважаючи на те, що левоноргестрел може викликати зміни ліпідів, застосування комбінованих гормональних контрацептивних препаратів в певній мірі сприяє попередженню розвитку атеросклерозу. Препарати, що містять левоноргестрел, володіють відмінним лікувальним ефектом при маткових кровотечах.

Норгестимат є новим гестагенним препаратом III-го покоління. У кишечнику і печінці він швидко і повністю перетворюється в левоноргестрел і в його похідні. У порівнянні з левоноргестрелу норгестимат володіє менш вираженим гестагенним дією, у зв'язку з чим менш значно і його вплив на ліпідний спектр. Викликає сумнів те, що створення норгестімат є значним досягненням в удосконаленні прогестинів, так як біологічне дію надають його метаболіти, той же левоноргестрел і головним чином, 13-бетаоксім. Препарат Цілест фірми Цілаг (Швейцарія) також містить норгестимат. Індекс Перла при використанні зазначених оральних гормональних контрацептивів досягає середніх величин, в порівнянні з фазовими препаратами, їх контролює менструальний цикл дію кілька менш виражено. Андрогенний ефект у цих препаратів слабкіше, тому вони дуже ефективні в лікуванні звичайних вугрів і не надають помітного впливу на масу тіла.

До препаратів III-го покоління відноситься і дезогестрел. який, також як і норгестимат, є прогормоном. У печінки і шлунково-кишковому тракті дезогестрел швидко і повністю перетворюється в активну похідне - 3-кето-дезогестрел. Біологічна доступність дезогестрела становить 76%. Дезогестрел міститься в мерсілон і марвелон. одних з найбільш поширених у всьому світі контрацептивів. Перевагами оральних гормональних контрацептивів, що містять дезогестрел, є слабо виражена андрогенність, і ймовірно, відсутність здатності знижувати толерантність до глюкози. До недоліків цих препаратів відноситься значна частота суб'єктивних побічних відчуттів і слабкий контроль над менструальним циклом. Відповідно до рекомендацій Міжнародної Федерації допомоги сім'ям, ці контрацептиви вважаються препаратами вибору для молодих жінок.

Нарешті, гестагенним препаратом III-го покоління є Гестоден. що містить активний гестаген. Його біодоступність становить майже 100%. Він є найбільш ефективним серед наявних в даний час похідних прогестинів. Кількість гормонів в контрацептивних препаратах, що містять цей гестаген, найнижче. Препарати такого типу: Мінулет виробництва компанії Whyeth-Ayers (США); Фемоден і Тріодь виробництва компанії Scherring AG (Німеччина). Гестоден, завдяки гальмуванню ферментативної системи цитохрому Р450, подовжує розпад естрогенів (клінічне значення цього феномену не ясно). У зв'язку з цим препарат має невеликий естрогенний "перевага". Комбіновані оральні контрацептиви, що містять гестоден, майже не впливають на ліпідний спектр.

Андрогенний і глюкокортикоїдний ефекти у цих препаратів виражені також незначно. Величина індексу Перла досягає середніх величин, вплив подібних препаратів на маткові кровотечі найбільш виражено серед всіх оральних контрацептивів наявних у всьому світі.

До них відноситься, наприклад Трімінулет фірми Whyeth-Ayers (США). Результати клінічних спостережень свідчать про досить сприятливих властивості цього препарату.

Зі створенням гормональних протизаплідних препаратів гінекологи отримали в своє розпорядження контрацептивний засіб, що забезпечує 100% -е попередження вагітності. Якщо ж говорити про вибір серед цих препаратів, то, в першу чергу, слід призначити той з них, який містить мінімальну ефективну дозу як естрогену, так і прогестерону.

Михайло Мітін, Олексій Євсєєв