Клуб випускників МДУ загадки тимуса

Обговорюються особливості біології тимуса (вилочкової залози) як одного з центральних органів імунної системи. Показані складність і багатоетапність дозрівання Т-лімфоцитів в тимусі за участю стромальних клітин тимуса. Обговорюються вікові особливості тимуса в зіставленні з іншими віковими особливостями імунної системи.

ВІК І ІМУНІТЕТ

Санкт-Петербурзький державний медичний університет ім. І.П. Павлова

У центральній частині грудної клітини, безпосередньо за грудиною, розташований один з найбільш таємничих органів імунної системи - тимус або вилочкова залоза. У новонародженого немовляти тимус вже повністю розвинений і протягом першого року життя досягає максимальних розмірів 25 см3. Вага тимуса шестимісячної дитини досягає 20 г, що становить 0,5% ваги тіла. Його складна структура і напружений функціонування зберігаються в перші 2-3 роки життя. До 20 років половина функціонуючої тканини тимуса заміщається жировою тканиною. До 50-60 років інволюція тимуса завершується (рис. 1). Цей орган є приклад надзвичайно раннього старіння і відмирання. У зв'язку з цим виникають питання: які функції виконує тимус в дитячому організмі і чи потрібен тимус в дорослому організмі або організм може обійтися без тимуса?

Тимус - МІСЦЕ ДОЗРІВАННЯ Т-лімфоцитів

Роль тимуса була переконливо показана при вивченні захворювання, що отримало назву "синдром Діджорджіо (DiGeorge)", при якому генетично детерміноване недорозвинення цього органу призводить до відсутності однієї з популяцій лімфоцитів - Т-лімфоцитів. У дітей з таким вродженим імунодефіцитом виявлялася підвищена чутливість до вірусних, грибкових і деяким бактеріальних інфекцій [1].

Т-лімфоцити називаються так, оскільки їх накопичення і дозрівання відбувається в тимусі. Незрілі попередники Т-лімфоцитів з кісткового мозку мігрують в тимус, де отримують назву "тімоціти" і знаходять найбільш сприятливе мікрооточення для подальшого розвитку. У зовнішньому шарі тимуса, який називають кірковим, строму (основу) тканини становлять епітеліальні клітини, що мають безліч відростків. Своїми відростками епітеліальні клітини як би оточують, обіймають незрілі тімоціти, за що і отримали образну назву "клітини-няньки". У міру дозрівання тімоціти просуваються з коркового шару тимуса в глибину і потрапляють в "мозковий" шар, де зустрічаються з іншими клітинами строми тимуса: макрофагами, дендритними клітинами, фібробластами. Всі ці клітини вступають в контакти з мігруючими тімоцітамі і впливають на них своїми поверхнево розташованими молекулами - антигенами і своїми продуктами: гормонами і цитокінами. На поверхневих мембранах всіх перерахованих клітин експресувати антигени тканинної сумісності, з якими комплексируются різні антигенні пептиди, зокрема це можуть бути фрагменти аутоантигенов [2]. Епітеліальні клітини тимуса продукують і секретують білки і пептиди, які отримали збірна назва "тимусні гормони". Серед тимусних гормонів окремі молекули контролюють проліферацію, диференціювання та функції тимоцитов. Вони можуть також посилювати функції зрілих Т-лімфоцитів, що дозволяє використовувати препарати очищених екстрактів тимусу в клініці для лікування імунодефіцитів з вираженими дефектами Т-клітин.

Контактуючи з епітеліальними і іншими клітинами строми тимуса, кожен тімоціт послідовно отримує сигнали: проліферації, зміни поверхневого фенотипу, перебудови (реаранжіровкі) генів для придбання Т-лімфоцитами широкого "репертуару" специфичностей рецепторів, позитивної і негативної селекції, функціонального дозрівання. Ці процеси необхідні для перетворення незрілого ТИМОЦИТАХ в функціонально повноцінний Т-лімфоцит. Всі процеси відбуваються на території тимуса, тільки в різних його шарах і за участю різних стромальних клітин.

В тимусі йде постійна проліферація тимоцитов: із загальної кількості 2 "108 тимоцитов 20-25% (5" 107) клітин заново утворюються щодня при їх розподілі. Але найдивніше, що тільки 2-5%, тобто 1 "106 з них, у вигляді зрілих Т-лімфоцитів щодня покидають тимус, потрапляючи в кров і розміщуючись в лімфоїдних органах. Це означає, що 50" 106 (95-98% ) тимоцитов щодня гинуть в тимусі, а виживають в багатоетапному процесі розвитку і селекції лише 2-5% клітин (рис. 2).

СЕЛЕКЦІЯ ПОТРІБНИХ Т-лімфоцитів

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів - це розпізнавання чужорідних антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антігенпрезентірующіх) клітин або поверхні будь-яких клітин-мішеней організму [2]. Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати аутоантигенами пептиди самого організму, пов'язані з власними антигенами тканинної сумісності. Тим часом в процесі перебудови (реаранжіровкі) генів дозріваючих тимоцитів деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічні саме щодо антигенних пептидів самого організму, тобто аутоантігенних пептидів. У зв'язку з цим в тимусі одночасно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів йдуть процеси їх селекції - відбору потрібних Т-лімфоцитів (рис. 3).

Селекція тимоцитов проходить в два етапи. Після того як на індивідуальному тімоціте експресується РТК його унікальною специфічності, клітина вступає в етап позитивної селекції. Для того щоб вижити і вступити в наступні етапи розвитку, тімоціт повинен проявити здатність розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, експресувати на епітеліальних клітинах кори тимусу. Існують сотні різних варіантів антигенів тканинної сумісності, з яких лише мала частина експресуватися на клітинах даного індивіда. З широкого "репертуару" специфичностей РТК лише деякі підійдуть для розпізнавання індивідуального набору антигенів тканинної сумісності даного організму. Тимоцити з такими відповідними РТК отримують сигнал подальшої диференціювання. Вони відібрані на етапі позитивної селекції і вступають в наступний етап (рис. 3, а).

На кордоні коркового і мозкового шарів тимуса дозрівають тімоціти зустрічаються з дендритними клітинами і макрофагами. Професія цих клітин - презентація антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності для розпізнавання Т-лімфоцитами. В даному випадку ці клітини представляють пептиди самого організму - фрагменти аутоантигенов, які можуть заноситися в тимус з потоком крові. На відміну від зрілого Т-лімфоцити, який при зустрічі з антигенним пептидом, специфічним для його РТК, отримує сигнал активації, незрілі тімоціти в тимусі при розпізнаванні специфічних для їх РТК антигенних пептидів отримують сигнал генетично запрограмованої смерті - апоптозу [3]. Таким чином йде негативна селекція аутореактівних Т-лімфоцитів, які піддаються делеции (рис. 3, в).

В результаті позитивної і негативної селекції з тимусу в кровотік і лімфоїдні органи надходять тільки такі Т-лімфоцити, які несуть РТК, здатні розпізнавати власні молекули тканинної сумісності в комплексі з пептидними фрагментами чужорідних білків і нездатні розпізнавати їх в комплексі з аутоантігеннимі пептидами. Такі зрілі Т-лімфоцити беруть на себе основні захисні функції в противірусний і протипухлинному імунітеті. Крім того, вони виконують важливі регуляторні функції, контролюючи силу і форму будь-якого специфічного імунної відповіді [4]. Отже, необхідність тимуса в дитячому організмі не викликає сумнівів.

Вікової інволюції тимуса

Разом з тим не викликають сумніву об'єктивні дані, які свідчать про дуже швидкої вікової інволюції тимуса, тобто про втрату тимуса з віком. Протягом перших 50 років життя щорічно втрачається по 3% істинно тимической тканини, яка поступово заміщається жировою і сполучною тканиною. Відповідно знижується і продукція Т-лімфоцитів. Найвища продукція Т-лімфоцитів зберігається до двох років, а потім швидко падає. Вікова інволюція тимуса відбувається не тільки у людини. У миші, наприклад, до 24-місячного віку продукція Т-клітин становить 0,7% рівня їхньої продукції у новонародженої миші. У такому віці у миші відбувається майже повна редукція тимуса: втрачається і структура органу, і його функція. Однак слід зазначити, що кількість Т-лімфоцитів в циркуляції зберігається на досягнутому рівні. Справа в тому, що значну частину популяції Т-лімфоцитів складають довгоживучі клітини, які не потребують постійного оновлення. Тому чисельність Т-клітин може підтримуватися в дорослому організмі і при відсутності тимуса. Більш того, зрілі Т-лімфоцити піддаються так званої клональной експансії, тобто виборчої проліферації у відповідь на зустріч зі своїм антигеном, за рахунок чого їх чисельність зростає. Після створення пулу периферичних Т-лімфоцитів втрата тимуса вже не призводить до катастрофічного зниження імунітету. На користь цього свідчать результати імунологічного обстеження дорослих людей і мишей, які перенесли тімектомія [5].

З усіх органів імунної системи тільки для тимуса характерна вікова інволюція. Кістковий мозок не зазнає подібних вікових змін, якщо не брати до уваги накопичення жирових відкладень. Чи не спостерігається вікової інволюції ні селезінки, ні лімфовузлів. Диференціація гранулоцитів і моноцитів з віком навіть посилюється. Збільшується з віком кількість природних кілерів - великих гранулярних лімфоцитів, диференціювання яких не пов'язана з тимусом. Можна зробити висновок, що в організмі зберігається відтворення всіх інших імунокомпетентних клітин, які не є довгоживучими, виконують функції ефекторів і витрачаються постійно в боротьбі з хвороботворними мікробами.

При відсутності тимуса його функції можуть частково виконувати якісь ділянки лімфоїдних тканин, де йде дозрівання Т-лімфоцитів. Найбільш яскравим прикладом компенсації функцій відсутніх Т-лімфоцитів можуть служити так звані голі (nude) миші. У таких мишей є поєднання двох генетичних дефектів: дефекту епітелію шкіри, що веде до відсутності волосяного покриву, і недорозвинення тимуса, що веде до відсутності Т-лімфоцитів. У таких мишей компенсаторно підвищена кількість природних кілерів, які здатні продукувати і секретувати один з найважливіших захисних цитокінів - гамма-інтерферон. При наявності в організмі Т-лімфоцитів вони є основними продуцентами гамма-інтерферону. При їх відсутності цю важливу захисну функцію беруть на себе інші клітини - природні кілери, розвиток яких протікає без участі тимуса [1].

Підводячи підсумки, слід нагадати, що тимус поряд з кістковим мозком ставиться до центральних органів імунної системи. Кістковий мозок дає початок всім паросткам кровотворення: з єдиної стовбурової полипотентной клітини кісткового мозку відбуваються і еритроцити, і тромбоцити, і гранулоцити, і моноцити, і лімфоцити. На відміну від кісткового мозку тимус вузько спеціалізований на продукції Т-лімфоцитів. Особливість процесів дозрівання Т-лімфоцитів у порівнянні з іншими лейкоцитами полягає в необхідності відбору серед них клітин, здатних розпізнавати власні антигени тканинної сумісності. З числа відібраних за цією ознакою Т-лімфоцитів потрібна додаткова відбраковування клітин, здатних розпізнати аутоантигенами пептиди в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності. На цих процесах селекції тимоцитів спеціалізуються стромальні клітини тимуса: епітеліальні клітини, дендритні клітини, макрофаги. В роботі тимуса багато зайвих витрат: активна проліферація тимоцитов супроводжується 95% -ною їх загибеллю при проходженні двох ступенів селекції. Створений з великими енергетичними затратами пул зрілих периферичних Т-лімфоцитів включає відносно довгоживучі клітини, здатні відповідати клональной експансією (проліферацією) на зустріч з антигеном. Тому вікова інволюція тимуса не призводить до катастрофічного зниження імунітету. Крім того, імунна система має деякими компенсаторні можливості заміщення окремих функцій відсутніх Т-лімфоцитів.