Гіпертригліцеридемія і підшлункова залоза

Ірина Миколаївна Григор'єва, Алла Юріївна Ямліханова

ФГБУ «НДІ терапії» СО РАМН, Дорожня клінічна лікарня на ст. Одеса Західно-Сибірської залізниці ВАТ «РЖД», Одеса, Україна

Григор'єва Ірина Миколаївна - доктор медичних наук, професор, провідний науч-ний співробітник лабораторії гастроентерології ФГБУ НДІ терапії СО РАМН, руково-ник групи біохімічних досліджень в гастроентерології.

Тел. Будинок. (383) 220-58-55, моб. 8-913-752-07-02.

Ямліханова Алла Юріївна - кандидат медичних наук, лікар-гастроентеролог До-рожной клінічної лікарні на ст. Одеса Західно-Сибірської залізниці ВАТ «РЖД».

Мета огляду. Проаналізувати основні дані про роль гипертриглицеридемии (ГТГ) в патогенезі ГТГ-асоційованого гострого панкреатиту (ОП) і про сучасні методи лікування цього захворювання.

Останні дані літератури. ГТГ-асоційований ОП зустрічається в 5-15% випадків ОП. У патогенезі ГТГ-асоційованого ОП провідна роль відводиться обструкції Капілья-ляров ТГ і хіломікронамі, локальної ішемії підшлункової залози, а також нагромадження-нію токсичних вільних жирних кислот в результаті гідролізу ТГ, що призводить до пошкодження ацинарних клітин і капілярного епітелію, посилює ацидоз, стимули -рует передчасну активацію трипсиногена з ініціацією гострого набрякового або некротичного панкреатиту. У сучасній схемі лікування ГТГ-асоційованого ОП, що включає плазмаферез до рівня ТГ в плазмі до 300-500 мг / дл, потім - дієту, що виключає-чення алкоголю, препарати омега-3-жирних кислот, фібрати, нікотинову кислоту, планується проведення генної терапії дефіциту ліпопротеінліпази за допомогою ін '-екций вірусного вектора аліпогена тіпарвовека, в результаті чого значно увеличи-ється активність ліпопротеінліпази, знижується рівень ТГ і хіломікронів в плазмі і зменшується частота епізодів ОП.

Ключові слова: гострий панкреатит, гіпертригліцеридемія, лікування.

I.N. Grigorieva, A.Yu. Yamlikhanova

FSBЕ «Institute of Internal Medicine» SB RAMS, The Railway Clinical Hospital, Novosibirsk, Russia

The purpose of the review. Analyze basic data on the hypertrigliceridemia (HTG) role in the pathogenesis of HTG-associated acute pancreatitis (AP), and the current treatment of the disease.

Recent literature data. HTG-associated AP met in 5-15% of the AP cases. In the HTG-associated AP pathogenesis leading role belongs to obstruction of capillaries by TG and chylo-microns, local ischemia of the pancreas, as well as the accumulation of toxic free fatty acids by TG hydrolysis, resulting in damage to the acinary cells and capillary epithelium, which exacerbates acidosis and stimulates premature trypsinogen activation with the initiation of acute edematous or necrotizing pancreatitis. Modern treatment of HTG-associated AP include plasmapheresis to the TG levels of 300-500 mg / dL, then - diet, refuse from alcohol, drugs: omega-3 fatty acids, fibrates, nicotinic acid. Planned for lipoprotein lipase deficiency gene therapy by injecting a viral vector alipogen tiparvovek, resulting in significantly increasing of lipoprotein lipase activity, decreased plasma triglycerides and chylomicrons levels and decreases the incidence of AP.

Keywords: аcute pancreatitis, hypertriglyceridemia, treatment.

Систематичне вживання жирної їжі призводить до надмірної продукції гормонів, стимулюючих функцію підшлункової залози, зокрема, холецістокі-нина, і ферментів підшлункової залози, що призводить до згущення панкреатичного соку, порушення відтоку секрету і до розвитку ОП і ХП. Гіперліпідемія, що виникає при ожирінні, також сприяє жировій інфільтрації підшлункової залози і раз-витию ОП і ХП [1]. Крім того, гіперхолестеринемія сприяє перенасичення жовчі холестерином і утворення дрібних каменів в билиарном тракті, що також увели-чивает ризик розвитку ХП [2].

Тяжкою гіпертригліцеридемією (ГТГ) називають різні клінічні перебуваючи-ня, які характеризуються високими рівнями в плазмі ТГ (> 1000 мг / дл), ремнантов кволо-мікронів або частинок проміжних ліпопротеїнів низької щільності та / або хіломік-нейронів [3]. Первинною ГТГ вважають вроджені порушення обміну речовин, такі як недостатність ліпопротеінліпази, що грає важливу роль у видаленні хиломикронов з сироватки крові, дефіцит аполипопротеина C-II, який активує ліпопротеїнліпазу, і сімейну ГТГ [3]. Спадкова ГТГ (гіперліпопротеїнемія IV типу) визначається виключно підвищенням рівня ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛОНП), які містять набагато менше ТГ, ніж хиломікрони. ГТГ тісно асоціюється з накопиченням ремнантов, збільшенням концентрації невеликих щільних частинок ЛНП, зниженням рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛВП), збільшенням окислювального стресу, дисфункцією ендотелію, активацією лейкоцитів і інсулінорезистентністю. Всі ці фактори тісно пов'язані з розвитком атеросклерозу [4]. ГТГ збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань, як самостійний фактор і, в комплексі з іншими пов'язаними факторами ризику, такими як ожиріння, метаболічний синдром, цукровий діабет, підвищений рівень прозапальних біомаркерів [5]. Головні джерела надходження ТГ в плазму крові можна розділити на ендогенні (з печінки) і екзогенні (харчові жири). У першому випадку ТГ надходять в складі частинок, що містять ЛОНП, у другому - в складі хіломікронів. При надходженні ліпопротеїнів і хіломікронів з капілярів в жирову або м'язову тканину під впливом ліпопротеінліпази відбувається їх гідроліз в вільні жирні кислоти [6]. Після рясної їжі більш ніж 90% ТГ, що циркулюють в плазмі крові, надходить з шлунково-кишкового тракту (ШКТ) в складі хіломікронів, тоді як під час обмеженого прийому їжі ендогенні ТГ секретируются печінкою і переважають в складі ЛОНП. Таким чином, збільшення рівня ТГ в плазмі відбувається в результаті їх підвищеного освіти в шлунково-кишковому тракті або в печінці або внаслідок зниження процесів периферичного катаболізму жирів (головним чином, в результаті зниження активності ліпопротеінліпази) [6]. У регуляції ліполізу і липогенеза беруть участь ядерні рецептори: рецептори, що активуються проліфератором пероксисом (PPARs), печінкові X рецептори (LXRs), фарнезоід Х рецептори (FXRs), ядерний фактор гепатоцитів 4α (HNF4α) і ін. LXRs стимулюють липогенез, тоді як FXRs інгібують метаболічні процеси [7].

Споживання алкоголю і прийом жирів, особливо насичених жирів, тісно пов'язані один з одним: описана J-подібна залежність між споживанням алкоголю і рівнем ТГ в плазмі [8]. Це пов'язано зі зменшенням розпаду хіломікронів і ремнантов ЛОНП в зв'язку з гострим інгібуючу дію алкоголю на активність ліпопротеінліпази [9]. Крім того, алкоголь-індукована ГТГ пов'язана зі збільшенням секреції ЛОНП, порушенням ліполізу і підвищенням надходження вільних жирних кислот з жирової тканини в печінку [9].

При ожирінні ще більш зростає вираженість ГТГ після споживання алкоголю і, отже, ризик розвитку ОП [8]. ГТГ підвищує ризик розвитку ОП - першим асоціації-цію ГТГ і панкреатиту постулював Speck L. в 1865 році. У 18-річному проспективному когортного дослідження, проведеному в Швеції, був показаний високий ризик ОП при ГТГ [10]. Причому доведено асоціація між «предіагностіческімі» (менше 1000 мг / дл) рівнями ТГ і розвитком ОП [10].

Точний механізм, який реалізує патогенний вплив високої концентрації ТГ в розвиток ОП або ХП досі не відомий. Однак вважається, що підвищення рівня ТГ і хіломікронів призводить до обструкції капілярів і до локальної ішемії [15]. Гідроліз ТГ призводить до накопичення токсичних вільних жирних кислот, місцево-му запального пошкодження і цитотоксическому «удару» по ацинарну клітинам і капілярному епітелію, що посилює ацидоз. Наслідком цього запального кас-када є передчасна активація трипсиногена з ініціацією гострого набрякового або некротичного панкреатиту [14, 21].

Порушення обміну ліпопротеїнів часто виявляється ще до встановлення ді-агнозію ОП, пов'язаного з ГТГ [22]. Ризик розвитку ВП зростає при наявності будь-якого фак-тора, при якому рівень ТГ може перевищувати 10 ммоль / л, наприклад, при прийомі сте-роідов [15], збагаченої холестерином дієті [23] та ін. Инсулинорезистентность являє-ся загальним фактором до розвитку ГТГ, найчастіше ГТГ-асоційований ОП зустрічається при нелікованому цукровому діабеті, при цьому 15-20% пацієнтів з ГТГ-асоційованим ОП не хворіють на діабет, не зловживають алкого-лем, не мають надмірної ваги, але мають ГТГ, індуковану харчуванням або медика -ментамі [24].

ГТГ-асоційованого ОП часто передують епізодична нудота і епіг-стральная біль, при цьому амілаза за показаннями серологічного дослідження знаходиться в межах норми [6]. За іншими даними рівень амілази і ліпази при ГТГ-асоційоване ОП все ж підвищується (на 26% і 58%), але не настільки значно, як при біліарнозавісімого ОП (58% і 79%) [25]. У 11,3% хворих ОП виявляють ГТГ> 1,7 ммоль / л [26], але навіть і при такому помірному підвищенні рівня ТГ протягом ОП опору-вождается достовірно частішими легеневими (25,0% проти 1,4%), серцево-судинними (17,9% проти 1,4%) і нирковими (14,3% проти 1,4%, р<0,05 во всех слу-чаях) осложнениями в течение 72 часов по сравнению с ОП с нормальным уровнем ТГ, а также частота образования псевдокист поджелудочной железы составляла 53,6% и 4,2%, соответственно, в группах больных ОП с повышенным и нормальным уровнем ТГ (р<0,05) [26]. 71,5% больных с ГТГ-ассоциированным ОП нуждаются в неотложной по-мощи, имеют уровень С-реактивного белка более 150 мг/л и степень тяжести С по шкале Балтазара [27].

Лікування ГТГ-асоційованого ОП має бути направлено на зниження секре-ції тригліцерид-збагачених ліпопротеїнів, підвищення внутрішньосудинного ліполізу і зменшення кількості циркулюючих ремнантов. Нормальна вага тіла, поліфеноли в червоному вині та специфічні поліморфізм генів аполипопротеина A-V і аполіпопротеїну C-III можуть захистити від алкоголь-індукованої ГТГ, але, тим не менш, в разі виявлення ГТГ пацієнтам слід рекомендувати скоротити або припинити споживання алкоголю [8]. При ГТГ-асоційоване ОП або ХП необхідна зміна способу життя, характеру харчування з підвищенням фізичної активності, контролю супутніх ендокринопатій (наприклад, цукрового діабету та гіпотиреозу, як потенційних тригерів ГТГ) і, при необхідності, медикаментозного лікування [8]. Стандартні терапевтичні принципи щодо лікування ГТГ-асоційованого ОП засновані на використанні гіполіпідемічних препаратів (фенофібрат, гемфіброзил, ніацин, Ω-3 поліненасичені жирні кислоти), НМГ, який стимулює вивільнення ендотеліальної ліпопротеінліпази в циркуляцію, і інсуліну, тому що він активує ліпопротеїнліпазу і призводить до прискорення деградації хиломикронов [3, 29, 30]. Проте, лікування гепарином хворих з ГТГ є спірним, оскільки відбувається тільки транзиторний зростання рівня ліпопротеінліпази з подальшим збільшенням її деградації і виснаження її запасів в плазмі, що приводять в результаті до дефіциту ліпопротеінліпази [29, 30]. Фібрати підвищують рівень ліпопротеінліпази, знижують синтез ТГ в печінці шляхом індукції печінкового окислення вільних жирних кислот і стимуляції зворотного транспорту холестерину [29]. Препарати нікотинової кислоти знижують секрецію ЛОНП [29].

Однак фібрати не можуть почати діяти негайно, а такі бистродей-ствующие препарати, як омега-3-жирні кислоти і среднецепочечние ТГ, індукує-щие митохондриальное -окислення жирних кислот, мало потужні, щоб шви-ро знизити надмірно підвищений рівень ТГ. Так як пацієнти з важкою ГТГ потреба-ються в терміновому і ефективному зниженні рівня ТГ з метою запобігання тяжких ускладнень, зокрема, ОП, необхідно негайне лікування аферетіческімі спосо-бами, причому лікувальний плазмаферез застосовують як при розвитку ГТГ-асоційованого ОП, так і для профілактики рецидивів ОП [3, 29]. Плазмаферез показаний в якості ско-рій медичної допомоги при ГТГ-асоційоване ОП, при якому з крові видаляється «причина» ОП, причому при більш ранньому застосуванні плазмаферезу досягаються найкращі результати, бажано, в перші 48 годин [29, 33]. При першому сеансі афереза ​​видаляється до 66% ТГ, при другому - до 83% [29, 33].

В якості нової технології використовують аліпоген тіпарвовек (АТ) - перший аде-но-ассоцііірованний вірус, на основі якого проводиться генна терапія аутосомно-рецесивного захворювання, що приводить до дефіциту ліпопротеінліпази (ЛПЛ) [33]. Внутрішньом'язові ін'єкції вірусного вектора АТ забезпечує роботу високопродук-тивного гена ЛПЛS447X (LPL serine (447) -stop (S447X) insert), що є варіантом гена ЛПЛ, в результаті чого значно збільшується активність ЛПЛ, знижується уро-вень ТГ (на 40% ) [34] і хіломікронів в плазмі і зменшується частота епізодів ОП. Те-рапія добре переноситься хворими в III фазі клінічних випробувань і не викликає серйозних, пов'язаних з лікуванням побічних ефектів.

Підвищення рівня тригліцеридів в крові тісно корелює із захворюваністю і смертністю не тільки від серцево-судинних захворювань, але і від інших ускладнень атеросклерозу, включаючи патологію підшлункової залози, тому детальна характеристика порушень ліпідного обміну у пацієнта є обов'язковою умовою ефективної профілактики багатьох захворювань.