Етіологія спадкових захворювань

В даний час загальновизнано, що причиною хвороб спадкового генезу є дія факторів, здатних змінити, причому необоротно, генетичний код спадкової інформації, тобто викликати мутації. Мутацію можна визначити як зміна спадкового апарату, що приводить до появи нової ознаки, закріплюється в генотипі і здатного передаватися в наступні покоління. Особливістю мутації є точне відтворення в тривалому ряду клітинних поколінь, практично незалежно від умов середовища, в яких відбувається онтогенез.

Мутації постійно виявляються в природі з певною частотою відносно близькій у різних видів живих організмів. Приблизно кожен десятий індивід є носієм нової мутації. Правда, більшість цих мутацій знаходиться в рецесивним стані, збільшуючи лише приховану, потенційну мінливість, характерну для організмів будь-якого виду. У живій природі саме спадкова, в основному мутационная мінливість визначає процес еволюції організмів, дає величезний простір для дії природного відбору - найголовнішого чинника еволюції.

Мутагенною активністю в залежності від сили і тривалості дії мають дуже багато факторів навколишнього середовища. До числа найбільш активних мутагенів відносяться:

1. Фізичні фактори - іонізуюча радіація, УФЛ, хронічна гіпоксія, перегрівання.

2. Хімічні - перекис водню. альдегіди і кетони, азотна кислота і її солі, солі важких металів і алкилирующие з'єднання, харчові барвники, інсектициди, гербіциди, алкоголь і нікотин, цитостатики, інгібітори синтезу ДНК, ліки: антибіотики, циклофосфамід, мітоміцин С і т.д.

3. Біологічні - віруси.

4. Деякі порушення в самому організмі: порушення обміну вітаміну В 12. аутоімунні захворювання. помилки реплікації.

З усіх мутагенів найбільш серйозні саме хімічні, оскільки вони діють цілеспрямовано на один і той же ген, часто приводячи до профпатології, наприклад, вихлопні гази транспортних засобів, нітросполуки (супермутагени, здатні вбудовуватися в молекулу ДНК).

За даними В.Д. Москаленко етанол чи не порушує прямо генетичний апарат, але підвищує його чутливість до інших, до цього навіть нешкідливим речовин. У жінок-алкоголіків під час вагітності в тканинах зародка активно руйнується фолієва кислота - порушується рівновага ЦНС. Ферменти плода, що руйнують алкоголь в 10 разів менш активні, ніж у дорослого і токсичний ефект етанолу виражається пригніченням білково-синтетичних процесів з подальшим розвитком «алкогольного синдрому плода» (хворі діти більш схожі один на одного, ніж на батьків). Алкоголізм - хвороба зі спадковою схильністю (у монозігот конкордантность 60%, у дізігот - 30%).

Все ще триваюче забруднення навколишнього середовища (біосфери) є загальномедичній і общебиологической проблемою. Забруднення біосфери сприяє виникненню різних соматичних захворювань і викликає зміни в генетичному апараті, в результаті чого в людській популяції зростає число спадкових захворювань. Цей факт викликає занепокоєння вчених усього світу, громадськості та урядів. Вітчизняний генетик Н.П.Дубинина (1977) підкреслював, що в сучасних умовах теорія мутації набуває життєво важливе значення: негативні ефекти від забруднення починають проявлятися вже і зараз і характер взаємин людини з навколишнім середовищем все менше допускає нерегульовані впливу.

Встановлено факт генетичної адаптації. Імовірність її тим більше, чим більшим популяція, ніж більш виражена здатність до розмноження. Прикладом генетичної адаптації може служити виникнення стійких форм мікробів до дії бактеріостатичних препаратів, поява стійких до отрутохімікатів комах і т.д. Для людини фактор генетичної адаптації великого значення не має з огляду на низьку потенції до розмноження і значного терміну до статевого дозрівання, що збільшує ймовірність компенсації негативної мутації в герменатівних клітинах позитивними мутаціями. В цілому збільшення мутагенності середовища негативно позначається на людській популяції. На думку Н. П. Дубініна, істотним буфером в цьому відношенні, що затримує зростання спадкових захворювань у людей, є постійне змішання різних їх груп. Ймовірно також, що певну роль грає і зростання культурно-гігієнічних навичок.

Патогенез спадкових захворювань.

Прояв генів опосередковується через процеси регуляції белковосінтетіческой процесів. У ланцюзі ген-ознака протікають складні процеси, що залежать від багатьох факторів. Одні лише структурні гени, які безпосередньо відповідають за синтез білка, не в змозі забезпечити детермінацію розвитку. У процесі обміну речовин одночасно має місце активація синтезу не одним, цілою групою ферментів, що забезпечують послідовність певної ланцюгова реакція, оскільки кожен фермент пов'язаний зі своїм геном структурно-функціональної організації.

Згідно процесу генетичної регуляції синтезу білка діяльність структурного гена знаходиться під контролем гена-оператора, активність якого, в свою чергу, визначається геном-регулятором, продуктом тривалості якого є білок-репрессор, здатний зв'язуватися з тим чи іншим речовиною, що утворився в клітці в процесі обміну . При цьому, в залежності від характеру речовини, з яким зв'язується репрессор, можливо двояке його дію на оперон: з одного боку - гальмує, з іншого, якщо переважна вплив репрессора усувається (зв'язок з речовиною) - починається діяльність відповідного оперона - активація синтезу.

Можна припускати, що певні зміни контролюючих генів поряд з мутаціями структурних відповідальні за виникнення генетично обумовлених хвороб. Крім того, в ряді випадків середовищні фактори порушують реалізацію дії нормального гена, тобто спадкову інформацію. Звідси з'являється підстава для твердження, що в ряді випадків захворювання є пов'язаними не стільки з патологією регуляції спадкової інформації, скільки з патологією її реалізації.

В умовах експерименту є можливість заблокувати рецепторное поле клітини - мішень для дії стероїдних гормонів за допомогою, наприклад, анілінових барвників. У зв'язку з цим відбувається зняття регулюючого впливу гормонів і порушення синтезу білка - порушується реалізація дії нормального гена.

Зазначений механізм демонстративний при тестикулярной фемінізації - захворюванні, при якому формується псевдогермафродіт з зовнішніми геніталіями за жіночим типом (внутрішні статеві органи відсутні). При генетичному обстеженні виявляється чоловічий набір статевих хромосом, статевої хроматин в клітинах слизової відсутня. Патогенез страждання пов'язаний з первинною андрогеноустойчівостью органів-мішеней.

Один і той же мутантний ген у різних організмів може проявити свій ефект по-різному. Фенотипічніпрояв гена може варіювати за ступенем вираженості ознаки. Це явище пов'язане з експресивністю гена - ступенем вираженості дії в фенотипическом відношенні. Один і той самий ознака може проявлятися у одних і не проявляється у інших особин спорідненої групи - це явище називається пенетрантністю прояви гена -% особин в популяції, що мають мутантний фенотип (відношення числа носіїв патологічного ознаки до числа носіїв мутантного гена). Експресивність і пенетрантність характеризують фенотипічні прояви гена, що обумовлено взаємодією генів в генотипі і різною реакцією генотипу на середовищні фактори. Пенетрантность відображає гетерогенність популяції не за основним гену, який визначає конкретний ознака, а по модифікаторам, що створює генотипическую середовище для прояву гена. До модифікаторам відносять простагландини, активні метаболіти, біоактивні речовини різного походження.

За характером змін геному виділяють наступні мутації:

1. Генні - пов'язані з однією парою нуклеотидів в поліпептидного ланцюга ДНК (цитологічних невидимі зміни).

2. Хромосомні - на рівні окремої хромосоми (делеція - фрагментація хромосом, що призводить до втрати її частини; Дуплікація - подвоєння ділянки, перебудови хромосом, обумовлені зміною груп зчеплених генів всередині хромосом - інверсія; переміщення ділянок - инсерция і ін).

3. Геномні - а) полиплоидия - зміна числа хромосом, кратне гаплоїдному набору; б) анеуплоідія (гетероплоїдія) - некратними гаплоидному набору.

За прояву в гетерозиготі:

1. Домінантні мутації.

2. Рецесивні мутації.

За ухилення від норми:

1. Прямі мутації.

2. реверс (частина з них - зворотні, супресорні).

Залежно від причин, що викликали мутації: